Information

Hvorfor er acetyl-coA ikke et indgangspunkt for glukoneogenese?

Hvorfor er acetyl-coA ikke et indgangspunkt for glukoneogenese?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Processen med gluconeogenese starter fra forskellige mulige forstadier - plausible indgangspunkter som pyruvat, OAA, fumarat, propionat (som succinat) og alfa-KG. Det er vigtigt at bemærke, at acetyl-coA ikke er et indgangspunkt for glukoneogenese.

Indgangspunkter vist som blå cirkler.

Den mest almindelige årsag til dette er irreversibiliteten af ​​enzymet pyruvatdehydrogenase. Da det er irreversibelt, kan Acetyl coA ikke komme tilbage til pyruvat for at fortsætte med at danne glukose.

Men acetyl CoA kommer naturligt ind i Krebs-cyklussen, så hvorfor kan det ikke gå videre og danne glukose via glukoneogenese ved hjælp af et af Krebs-mellemprodukterne?

Jeg har haft denne tvivl meget længe og forsøgt at komme med en forklaring for at tilfredsstille mig selv, men jeg ved stadig ikke, om den er gyldig.

Så her går det. Alle indgangspunkter til glukoneogenese (nævnt før) er en tilføjelse til Krebs-cyklussen. De stiger på båden, sejler med, står af ved oxaloacetat og går. De generer ikke båden på anden måde. Selv Pyruvat, danner oxaloacetat via pyruvatcarboxylase og kommer derefter på båden for glukoneogenese.

På den anden side ville acetyl coA være en del af selve Krebs-cyklussen. Det tilføjer ikke noget til det (2 carbonatomer, der tilsættes, går tabt som CO2). Så en Acetyl CoA tilføjet, kan ikke forlade som OAA. Det ville være analogt ikke at sejle på båden, men at æde den ned selv. Langsomt ville det føre til et henfald og tab af den mellemliggende Krebs-cyklus, og den ville gå i stå (?)

Er denne forklaring rigtig? Er der andre måder at forklare, hvorfor irreversibilitet af PDH resulterer i dette?

Selvom acetyl-coA kan komme ind i gluconeogenese via veje som glyoxylatcyklus (ikke hos mennesker) og veje til at lave pyruvat fra acetone (ikke økonomisk) til at danne glucose, er spørgsmålet, hvorfor det ikke kan gøre det direkte via Krebs-cyklussen.

Billede: Harper's Biochemistry, 29. udgave.


Problemet er, at acetyl-CoA kommer ind i TCA-cyklussen ved at kondensere med oxaloacetat i citratsyntasereaktionen. Derfor skal du bruge 1 oxaloacetat for hver tilsat acetyl-CoA. Nu, hvis det dannede citrat går videre til oxaloacetat, som derefter fjernes til gluconeogenese, er der ingen oxalocatet tilbage til den næste citratsyntasereaktion. Reaktionerne balancerer ikke. Derfor er et anaplerotisk substrat som glutamin eller asparat nødvendigt for at genopbygge det tabte oxaloacetat.


Der er også dette papir, der viser alternative veje i silico som kunne bruges til at omdanne FA'er til glucose, men til en høj energiomkostning for den menneskelige vært. https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?id=10.1371/journal.pcbi.1002116


Glukoneogenese (hvad er de ATP-forbrugende trin?)

2. Alle gluconeuogenese-precursorer skal omdannes til OAA til processen
I glykolyse: PEP omdannes til pyruvat af pyruvatkinase i en irreversibel reaktion
Så i gluconeogenese: omdannelse af pyruvat-->PEP består af to trin:
1a. Pyruvat-->oxaloacetat (OAA) af pyruvatcarboxylase
**1b. Oxaloacetat (OAA)--> PEP af PEP carboxykinase (PEPCK)

Glykolyseenzym --> Gluconeo-enzym til omvendt rxn
1. Hexokinase --> Glucose 6-phosphatase
2. Phosphofructokinase-> Fructose-1,6-bisphosphatase
3. Pyruvatkinase --> Pyruvatcarboxylase OG
Phosphoenolpyruvat (PEP)carboxykinase

Først: Aminosyre-->pyruvat + oxaloacetat
eller mælkesyre--> pyruvat

A. PEPCK-NIVEAUER REGULERET AF INSULIN VS GLUCAGON+CORTISOL:
Kontrolpunkt: Pyruvat--> PEP

1. Pyruvat--> OAA ved pyruvatcarboxylase
2. OAA --> PEP af PEP carboxykinase (PEPCK)

-Lavt glukose--> Bugspytkirtlen frigiver glukagon, som--> hæver cAMP-->cAMP udløser transkription af PEPCK-genet-->PEPCK-niveauer stiger--> inkl. hastigheden af ​​glukoneogenese
-Insulin virker i opposition, hvilket fører til en reduktion i syntesen af ​​PEPCK

B. Kontrolpunkt i gluconeo: Fructose-1,6-bisphosphat + H2O--> Fructose-6-P + Pi af F-1,6-BPase

Mekanisme 1:
-Gensidig regulering af gluconeo og glyoclyse af adenin-nukleotider
-F-1,6-BPase hæmmes af AMP, hvilket forhindrer glukoneogenese
-PFK-1, som katalyserer den omvendte reaktion i glykolyse, hæmmes af ATP og stimuleres af AMP

Mekanisme 2: Insulin og glucagon regulerer PFK/FBPase-2 enzymet, som gensidigt regulerer glukoneogenese (PFK-1) og glykolyse (FBPase-1)
-PFK2 domæne er aktivt, når enzymet er dephosphoryleret, forårsaget af høje insulin/glukose niveauer
-FBPase-2 domæne er aktivt, når enzymet er phosphoryleret, forårsaget af høje glukagon/lave glucose niveauer
-PFK2 katalyserer F-6-P--> F-2,6-BP
-FBPase-2 katalyserer det omvendte
-F-2,6-BP er en allosterisk aktivator af PFK-1 og inhibitor af F-1,6-BPase, der aktiverer glykolyse og hæmmer gluconeogenese, når det produceres af PFK2


Biokemi 08: citronsyrecyklussen og elektrontransportkæden

For at forstå dette indlæg er det nyttigt at kende mitokondriestrukturen (se også Cellebiologi 03). Her er et rad CC BY Wikimedia Commons diagram af Kelvinsong & Sowlos:

citronsyre cyklus

Khan Academy's introduktion:

Citronsyrecyklussen eller Krebs cyklus er cellens metaboliske hub, da den ikke kun genererer energi fra pyruvat (produktet af glykolyse), men undervejs også kan forbruge og producere metabolitter, der er relevante for en række andre processer. Det kaldes en “cyklus” og ikke en “pathway”, fordi den både begynder og slutter med oxaloacetat. Det foregår inde i mitokondriematrixen.

Pyruvat fra glykolyse kommer ikke direkte ind i citronsyrecyklussen. Først passerer den gennem en “overgangsfase”, hvor den gennemgår oxidativ decarboxylering til CO2 i hænderne på pyruvatdehydrogenasekomplekset, der overfører acetylgrupper til coenzym A for at give acetyl-CoA. Dette kan betragtes som trin 0 og er afbildet øverst i nedenstående diagram. Pyruvatdehydrogenase-mangel forårsager en neuroudviklingsforstyrrelse og kan skyldes mutationer i mange af de forskellige gener, der er involveret i komplekset.

Hvad der ikke er afbildet i dette diagram er, at der er et par måder at indtaste CAC'et på. Pyruvat kan komme enten fra glykolyse eller aminosyrekatabolisme. Aminosyrekatabolisme eller fedtsyrekatabolisme kan også give acetyl-CoA direkte.

Da pyruvatdehydrogenasekomplekset er det vigtigste indgangspunkt i CAC, er dets korrekte regulering nøglen til at kontrollere hastigheden af ​​cellulær energiproduktion. Det er stramt reguleret af allosterisk regulering af produkter fra CAC/elektrontransportkæden:

hæmmet af aktiveret af
NADH
Acetyl-CoA
ATP
NAD+
CoA
AMP

tldr: når rigelig brændstof er tilgængeligt, dvs. [ATP]/[AMP]-forholdet og [NADH]/[NAD+]-forholdet er høje, er der ingen grund til at fortsætte med at køre cyklussen.

Tre andre meget eksergoniske CAC-trin er også kontrolpunkter for regulering: citratsyntase, isocitratdehydrogenase og alfa-ketoglutaratdehydrogenasekomplekset. Ortogonalt kan du tænke på 4 hovedmekanismer, som CAC reguleres med:

  1. substrat tilgængelighed. tilgængelighed af oxaloacetat og acetyl-CoA som input.
  2. produkthæmning. for eksempel inhiberer NADH ikke kun pyruvatdehydrogenasekomplekset (ovenfor tabellen), men hæmmer også andre regulatoriske trin.
  3. allosterisk aktivering. for eksempel aktiverer ADP (hvis akkumulering er et tegn på energibehov) enzymer såsom pyruvatdehydrogenasekomplekset (ovenfor tabellen)
  4. hæmning af konkurrencefeedback. for eksempel konkurrerer succinyl-CoA, et mellemprodukt, med acteyl-CoA om opmærksomheden på citratsyntase.

Det giver også mening at have glykolyse og CAC kørende med nogenlunde samme hastighed (tænk just in time delivery), så der er en mekanisme for deres samregulering. Citrat, et mellemprodukt i CAC, hæmmer PFK-1, et trin i glykolyse.

CAC'et beskrives som “amfibolisk”, fordi det både er katabolsk og anabolsk – det både producerer og forbruger mellemprodukter, der er relevante for en lang række andre veje. Her er en video, der beskriver disse veje ind og ud af CAC. Diagrammet ved 0:06, som skulle være miniaturebilledet nedenfor, er en kortfattet oversigt.

Pyruvat kan faktisk tilføres cyklussen på to måder. Som diskuteret ovenfor kan det bruges på at skabe acetyl-CoA. Tænk på det som at indsende et job til computerklyngen. Pyruvat kan også omdannes til oxaloacetat ved hjælp af pyruvatcarboxylase - tænk på det som at tilføje en node til computerklyngen. Med andre ord, mens acetyl-CoA bare forbruges i CAC, forbruges oxaloacetat og regenereres derefter (cyklussen starter og slutter med det), og så mængden af ​​tilgængelig oxaloacetat kan være begrænsende og dermed bestemme antallet af tilfælde af citronsyrecyklus, der kan løbe parallelt. Konvertering af pyruvat til oxaloacetat og dermed forøgelse af antallet af parallelle CAC-job er en måde at øge hastigheden, hvormed mellemprodukter produceres til andre cellulære processer. Dette er især vigtigt, når mellemprodukter hurtigt suges af til andre processer, hvilket får acetyl-CoA til at akkumulere, mens meget få af CAC-cyklusserne rent faktisk kører til afslutning. Under disse omstændigheder feeder acetyl-CoA tilbage for at aktivere pyruvatdecarboxylase, hvilket får mere OAA til at blive genereret og flere CAC-cyklusser til at køre parallelt.

Den proces er især vigtig i leveren og nyrerne, fordi de udfører glukoneogenese. I denne proces kommer mellemprodukter fra andre processer ind i CAC, og derefter suges oxaloacetat af for at skabe glukose. Under disse forhold genopfylder CAC ikke sin egen forsyning af OAA, og derfor er pyruvatcarboxylaseaktivitet nøglen. Denne aktivitet er højere i leveren og nyrerne end andre steder.

CAC’s bidrag til cellulære ATP-forsyninger er indirekte. Det producerer NADH, FADH2, og GTP, som kommer ind i elektrontransportkæden for at producere ATP. Her er et diagram, jeg har lavet over, hvordan ATP produceres i glukosemetabolismen:

Bemærk, at dette viser en produktion på 32 ATP/glukose. Det nøjagtige tal afhænger af ting som utæthed af membraner og sådan, se diskussion på Wikipedia. Det teoretiske maksimum er 38 ATP, nogle mennesker tror, ​​at det faktiske tal er tættere på 29 eller 30. Ovenstående grafik forudsætter 2,5 ATP/NADH og 1,5 ATP/FADH2.

hurtig gennemgang af oxidativ fosforylering

Glykolyse og CAC oxiderer begge brændstoffer til CO2 for at reducere NAD + til NADH og FAD til FADH2. I elektrontransportkæden reoxideres NADH og FADH2 derefter eksergonisk for at frigive den energi, som vil blive brugt til oxidativt at phosphorylere ADP til ATP. I elektrontransportkæden overføres e- gennem flere komplekser for i sidste ende at reducere O2 til H2O.

Husk at redox er overførsel af elektroner. Q er ubiquinon, populært kendt som CoQ10. QH2 kaldes ubiquinol.

Et stofs tendens til at acceptere elektroner kvantificeres som dets reduktionspotentiale, betegnet ε°’. Elektroner strømmer spontant fra stoffet med det lavere reduktionspotentiale til stoffet med det højere reduktionspotentiale. For eksempel er Q’s ε°’ .045, og NADH’s er -.315, så elektroner vil strømme fra NADH til Q. Du kan lægge halvreaktionerne sammen for at få reduktionspotentialet for hele reaktionen:

reaktion reduktionspotentiale
Q + 2H+ + 2e- ↔ QH2 ε°’ = 0,045 V
NADH ↔ NAD+ + 2H+ + 2e- ε°’ = .315V
NADH + Q ↔ NAD+ + QH2 Δε°’ = 0,360 V

Bemærk, at i den anden linje er både ligningen og fortegnet for reduktionspotentialet blevet byttet om.

Gibbs frie energi og reduktionspotentiale er relateret som følger:

Hvor F = en Faraday, en konstant lig med 96.485 J/(V·mol) og n = antal mol overført elektron pr. mol reaktant. ΔG er stor og negativ, når Δε er stor og positiv. Således strømmer elektroner fra forbindelser med lav ε til forbindelser med høj ε. Deres ønske om at gøre det er det, der driver ATP-produktionen i elektrontransportkæden.

elektrontransportkæde

Khan Academy's introduktion:

Elektrontransportkædens ultimative formål er at skabe en protongradient, som derefter bruges til at drive ATP-produktion. Den ydre mitokondriske membran er porøs, så intermembranrummet har samme ioniske sammensætning som cytosolen. ETC'en skaber en protongradient over den indre membran.

For at gøre dette overfører den “reducerende ækvivalenter” fra cytosolen til matrixen via malat-aspartat-shuttlesystemet. Også adenin-nukleotidtranslokasen flytter ATP ud af matrixen og bringer ADP ind i matrixen. Pjeg bruges til at skabe mere ATP i matrixen importeres via en H+ symporter, som udnytter protongradienten.

I elektronoverførselskæden strømmer elektroner fra kompleks I til kompleks II til Q til kompleks III til cytokrom c til kompleks IV. Denne serie af komplekser handler elektroner på en måde, der tillader e - at migrere op til højere og højere reduktionspotentiale (dvs. den retning, de ønsker at gå). Det sidste trin er reduktion af O2 til H2O. Energifrigivelsen ved nogle trin pumper H+ ind i intermembranrummet.

Kompleks II, som er succinatdehydrogenase, bidrager ikke direkte til protongradienten, men det er en anden kilde til elektroner. Det oxiderer succinat til fumarat og reducerer dermed FAD til FADH og bruger derefter FADH til at reducere Q. Det bidrager således med elektroner til “quinonpuljen”.

Kompleks III udfører Q-cyklussen. Ubiquinon (Q) reduceres til semiquinon radikalet (QH), som reduceres til ubiquinol (QH2). I Q-cyklussen donerer QH2 elektroner til cytochrom b og ISP, og protoner til intermebrane-rummet og bliver dermed til Q. ISP sender sin nyfundne elektron til cytochrom c1, som giver den til cytochrom c, hvilket var pointen med hele denne indviklede operation. Q er derefter re-reduceret til QH2 af en anden mekanisme inden for Q-cyklussen.

Bemærk: det faktum, at en protongradient senere kan bruges til at drive ATP-syntese, omtales som “protonmotive force” eller “the chemiosmotic theory”.

Når protongradienten er skabt, F1F0 ATP syntase (nogle gange kaldet Complex V) er ansvarlig for at udnytte det til at skabe ATP. Den har en F1-komponent (sammensat af α-, β- og γ-underenheder) vendt ind i matrixen og en F0-komponent (sammensat af a, b og c underenheder) indlejret i den indre membran. Hver af de 12 c-underenheder i F0-komplekset har et H+-bindingssted, og cylinderen af ​​disse enheder roterer 30° hver gang. Gamma-underenheden har kun tre mulige positioner, så den bevæger sig 120° én gang for hver 4 protoner. Hver gang den gør dette, ændrer den konformationen af ​​beta-underenheden.

ADP og Pi binder β i den løse (L) konformation. γ-rotationen får β til at bevæge sig til en stram (T) konformation, hvilket producerer ATP. γ roterer derefter yderligere 120°, hvilket får β til at ændre sig til den åbne (O) konformation og frigive ATP. Således får du 3 ATP per hel omgang

Afkoblinger kan tillade protongradienten at forsvinde uden at producere ATP. Dette betyder, at metabolismens energi blot bliver spredt som varme (f.eks. via afkoblingsproteinet thermogenin, gensymbol = UCP1) i stedet for at blive udnyttet til ATP-produktion. Det er en vigtig mekanisme til at holde kropstemperaturen oppe under dvale hos bjørne såvel som hos menneskelige spædbørn (i brunt fedtvæv). Der findes også små molekyle afkoblere såsom DNP, som blev brugt som slankepille i nogle år.

Termogenese hos spædbørn og bjørne reguleres hormonalt. Termogeninkanalen er normalt blokeret åben af ​​ATP, ADP, GTP eller GDP. Adrenalinsignalering kan tænde varmeproduktionen. Epinephrin → GPCR → AC → cAMP → PKA → triacylglycerollipase spalter triacylglycerol til frie fedtsyrer, som vil fortrænge nukleotiderne og blokere kanalen for åben.

Brunt fedt blev længe anset for at være unikt for spædbørn, men det har for nylig vist sig at eksistere i voksne mus og mennesker [gennemgået i Lee 2013].

Både ETC- og ATP-syntasen er også populære mål for toksiner. Rotenon hæmmer kompleks I (selvom så kan elektroner stadig komme ind i kæden gennem succinat og starte ved kompleks II), cyanidioner (CN - ) hæmmer kompleks IV og antibiotikumet oligomycin hæmmer F0.

I laboratoriet kan ETC studeres i isolerede mitokondrier med O 2 forbrug som en markør for ETC progression. Tilføjelse af ADP + Pjeg vil tillade ETC at køre meget langsomt, når du først tilføjer succinat, tager det virkelig fart. Hvis du tilføjer CN - , stopper den. ATP er stort set i lås med O2 forbrug gennem alt dette.

Hvis du tilføjer oligomycin for at blokere ATP-syntase, stopper dette faktisk ETC, selvom ATP-syntase er nedstrøms for ETC. Dette skyldes, at uden ATP-syntase til at lindre protongradienten, bliver gradienten så stejl, at ETC ikke længere kan bekæmpe den.

Et par sidste bemærkninger om samregulering af glykolyse, CAC og ETC:

  • Når ATP-forbruget stiger, falder ATP/ADP-forholdet, og dette resulterer i stigninger i alle processernes aktiviteter. ADP aktiverer PFK-1, hvilket øger glykolysen. ADP aktiverer regulatoriske enzymer i CAC. Og ETC stiger også af uforklarlige årsager.
  • Når ATP-produktionen stiger, stiger ATP/ADP-forholdet, og dette hæmmer alle processerne. ATP hæmmer PFK-1, sænker glykolyse ATP hæmmer pyruvatdehydrogenase, sænker CAC, og ETC sænkes også.
  • Hvis ETC- eller ATP-syntasen hæmmes, fremskyndes glykolysen for at generere mere ATP for at kompensere. Men da ETC ikke kører, akkumuleres NADH, hvilket øger NADH/NAD+-forholdet. Dette sænker CAC'en.

Om Eric Vallabh Minikel

Eric Vallabh Minikel er på en livslang søgen efter at forhindre prionsygdom. Han er videnskabsmand baseret på Broad Institute of MIT og Harvard.


Spørgsmål om cellulær respiration

For at komme ind i Krebs-cyklussen forbindes acetylCoA med oxaloacetat af enzymet citratsyntase, hvilket giver citrat.

I de efterfølgende trin mister citrat to carbonatomer til CO2 og ender som oxalocetat, nu klar til at slutte sig til et nyt acetyl coA-molekyle for at fuldføre endnu en runde af cyklussen.

Umiddelbart efter et måltid stiger koncentrationen af ​​glukose i blodet fra den nyligt fordøjede mad. Processer, der virker til at sænke blodsukkeret, såsom insulinsekretion, glykogensyntese og glykolyse, vil forekomme efter et måltid.

På den anden side vil processer, der virker til at hæve blodsukkeret, herunder processer, der opstår under sult, såsom glukagonsekretion, gluconeogenese og hydrolyse af triaclyglycerol, ikke forekomme efter et måltid. Derfor er B korrekt, da glukagonsekretion ville blive hæmmet efter et måltid.

Valg A er forkert, fordi FA'er kun oxideres, når blodsukkeret er meget lavt efter for eksempel en længere periode uden at spise.

Valg C er forkert, fordi cellulær fermentering kun ville stige under anaerobe forhold, såsom dem, der opleves ved muskeltræning.


Biokemisk enhed #4 eksamen

Alfa-amylase spalter stivelse til en række lineære og forgrenede produkter af forskellig længde.

Fire glykoproteinkomplekser med specifikke sæt af substrataktiviteter er bundet til membraner af absorberende celler i tarmen

-Simpel diffusion er langsom og lineær med substratkoncentration
-Letteret diffusion er hurtigere og karakteriseret ved en hyperbolsk afhængighed af substratkoncentration
-Hyperbolen er beskrevet af ligningen vist med to parametre, Km og Vmax
-Km afspejler affiniteten af ​​en transportør til substrat - Km svarer til den halve Vmax
-Vmax er det hurtigste det kan gå!

For eksempel kræver hjernen rigelige mængder glukose og har dermed en høj affinitetstransportør (GLUT3).

Konstitutiv produktion af cAMP resulterer i aktiveret proteinkinase A (PKA), som stimulerer Cl-transport ind i tarmens lumen via CFTR (og dermed låst i sin on-position)

Nettoresultatet er en osmotisk ubalance, Ureguleret transport fører til et overskud af negativt ladede chloridioner i tarmen.

Tilførsel af glukose sammen med Na+ gør det muligt for begge opløste stoffer at blive transporteret ind i blodbanen.

Kloridsekretion er utilstrækkelig hos CFTR-patienter, hvilket resulterer i fordøjelses- og respiratoriske defekter.

Reduceret CFTR-aktivitet resulterer i formindsket transport af chlorid

Væsketab resulterer, når laktoseintolerante individer indtager laktose på grund af bakteriel fermentering af sukkeret

En undersøgelse Modiano et al. (2007) viser, at laktosetolerance opstod i afrikanske pastorale populationer efter domesticering af kvæg. Den forbinder menneskelig domesticering af kvæg med udviklingen af ​​laktosetolerance hos voksne.

binyremarv --> adrenalin

-triglyceridsyntese
- glykogensyntese
-aktiv glykolyse

Ud af leveren (vedr.: glukagon, adrenalin)

Anaerob kræver ikke molekylær ilt og forekommer i væv, der mangler mitokondrier

Allosterisk regulering af PFK-1 af F2,6-BP til en lavere Km (højere affinitet)

F2,6-BP regulerer PFK-1 i både lever og fedtvæv.

Fuktose 2,6-BP syntetiseres og nedbrydes af Phosphofructokinase-2 (PFK-2)

Niveauet af F 2,6-BP styres af phosphorylering af PFK-2

I leveren stimulerer PFK-2 F6P --> F26-BP, når det ikke er phosphoryleret

I leveren stimulerer PFK-2 F26-BP --> F6P

1) glucose --> G6P ved hexokinase/glukokinase
2) F6P --> F16BP af PFK-1

Acetaldehyd --> acetat (af aldehyddehydrogenase)

Acetat --> acetyl CoA (ved acetyl CoA syntetase)

Muskelglykogenphosphorylase stimuleres under træning af:
-Epinephrin
-AMP (et mål for tilgængelig ATP)
-Fosforylering via calciumfrigivelse under kontraktion

Glykogen(n) + glucose + 2 ATP --> Glykogen(n+1) + 2 ADP + 2 Pi

Manifestationer = forstørret lever, fastende hypoglykæmi/svær hypoglykæmi 3-4 timer efter et måltid, vækstsvigt

Muskel og røde blodlegemer:
Anaerob glykolyse (laktat)

Oxaloacetat --> phosphoenolpyruvat via phosphoenolpyruvat carboxykinase i cytosol+mitokondrier

Pyruvatkinase ville tillade PEP --> pyruvat

pyruvatdehydrogenase ville tillade pyruvat --> acetyl CoA

Pyruvatcarboxylase aktiveres af cAMP
Phosphoenolpyruvat carboxykinase (PEPCK) er inducerbar

(I glykolyse: Pyruvatkinase inaktiveres af cAMP)

2) Fructose 1,6 bis-phosphat --> fructose 6-phosphat

fructose 1,6 bisphosphatase er inducerbar og hæmmes af
fructose 2,6 bis-phosphat

(I glykolyse: PFK-1 aktiveret af fructose 2,6 bis-phosphat)

3) glucose 6-phosphat --> glucose

Glucose 6-phosphatase er inducerbar

Også omtalt som "hexosemonophosphat-shunten".

Transketolase kræver thiamin som en cofaktor
Den ikke-oxidative gren er blokeret i dens fravær

Glucose 6-phosphat -----> ribulose 5-phosphat

G6PDH-genet er placeret på X-kromosomet

Cirka 75 klinisk identificerede mutationer, hvis enzymatiske aktivitet varierer mellem 15 og 100 %

Lav G6PDH-aktivitet korrelerer med høj følsomhed over for oxidativt stress

De reaktive oxygenmolekyler oxiderer lipiderne i cellemembranen (svækker den) og hæmoglobin (tværbinder og denaturerer den).

Kroniske symptomer omfatter mental forvirring, ustabilitet og tab af øjenkoordination og kongestiv hjertesvigt. En alvorlig mangel kendt som beriberi resulterer i neuromuskulære symptomer, herunder muskelatrofi og svaghed

Høje niveauer af fructose 1-phosphat akkumuleres efter indtagelse af fruktose
Glykogenolyse og glukoneogenese hæmmes (diskuteret i næste sidste forelæsning)
Hæmning af gluconeogenese resulterer i laktatacidose

Aldolase B er også påkrævet til glucosesyntese fra G 3-P og DHAP.
F1-P sænker allerede lav aktivitet
Akkumulering af F1-P udtømmer væsentligt cellulært fosfat på grund af hurtig ATP-hydolyse af fructokinase

Primær behandling er at fjerne galactose fra kosten

Unge grå stær kan forekomme på grund af omdannelsen af ​​galactose til galactitol via aldosereduktase
(polyolvej - Fig. 29.4)

En test er tilgængelig til at måle GALT-aktivitet i erytrocytter

Konsekvenserne af GALT-mangel er mere alvorlige, da galactose-1-P hæmmer dannelsen af ​​UDP-glucose og dermed glykogensyntesen

Hypoglykæmi er resultatet

Yderligere konsekvenser hos unge

Indgang af langkædede FA'er (12 kulstofatomer eller mere) i mitosolen kræver esterificering til carnitin.

CPT I= carnitin palmitoyl transferase I omdanner fedt acyl CoA til fedt acyl carnitin

Translokasen bringer fedtacylcarnitin ind i mitosolen og skubber carnitin ud af mitosolen til det intermembrane rum.

Carnitin-translokasen bringer fedtacylcarnitin ind i mitosolen og skubber carnitin ud af mitosolen til det intermembrane rum


Sult og faste: Biokemiske aspekter

Langvarig faste

Faste ud over 12 timer vil føre til den glukoneogene fase af sult repræsenteret ved overgangen fra glykogen til metabolisme af glucogene aminosyrer som den vigtigste energikilde. Dette er medieret af et yderligere fald i insulin/glucagon-forholdet. Som et resultat fordobles blodniveauerne af de forgrenede aminosyrer, alanin og glutamin efter 3-5 dages faste. Glucose-alanin-cyklussen giver glucose til musklen i bytte for alanin, der leveres til leveren som en forløber for gluconeogenese (se figur 3). Tarmen optager fortrinsvis glutamin frigivet fra musklen under faste, hvor det bruges som energikilde, og af nyren, hvor det også bruges til nyreammoniakproduktion. Selvom metabolismen af ​​aminosyrer til glukose er et meget vigtigt trin i metabolisk tilpasning til faste, giver det kun cirka 45 g glukose om dagen. Denne mængde alene er utilstrækkelig til at opfylde hjernens glukosebehov og skal suppleres med energi produceret fra fedtstofskiftet. Gluconeogenese sker på bekostning af det funktionelle proteinrum og giver energisubstrater, indtil det lipolytiske og ketogene maskineri er fuldt tilpasset. Øget effektivitet af det adaptive metaboliske skifte til fedt- og ketonlegemeudnyttelse afspejles af et fald i plasmaaminosyrer, hvis fasten forlænges.

Mobiliseringen af ​​triacylglycerollagre til at levere energi reguleres af en række faktorer. Lipolyse stimuleres af glukagon og adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) under sult. Denne effekt medieres af cyklisk AMP-afhængig proteinkinase (AMPK), som stimulerer hormonfølsom lipase og hæmmer acetyl-CoA-carboxylase (figur 7). Ved langvarig sult øger kortisol hormonfølsom lipasesyntese. Insulinniveauet falder med 35 % inden for 24 timer efter faste. Dette er forbundet med en 50-80% stigning i hastigheden af ​​lipolyse. Lavt cirkulerende insulinniveauer forårsager en reduktion i optagelsen af ​​glukose i adipocytter ved at ændre funktionen af ​​GLUT4 glukosetransportøren (figur 4). Tilstrækkelige mængder glycerol-3-phosphat er derfor utilgængelige til reesterificering af fedtsyrer fremstillet ved nedbrydning af triacylglycerol. Ikke-esterificerede fedtsyrer frigives til kredsløbet, og koncentrationerne af frie fedtsyrer stiger fra 0,5-0,8 til 1,2-1,6 mmol l-1 inden for de første par dage efter faste. Fedtsyrer cirkulerer bundet til albumin og kan oxideres i leveren eller andet væv for at producere energi. Skiftet til at bruge ketonstoffer som energikilde i hjernen ser ud til primært at være styret af blodkoncentrationen af ​​ketonstoffer snarere end en hormonel effekt. Ketonlegemeproduktionen i leveren topper efter 3-4 dages faste. Blodketonniveauet fortsætter dog med at stige hurtigt i de første 7-10 dage, før det stabiliserer sig på ca. 6-8 mM efter 2-3 uger. Den fortsatte stigning i blodets ketonlegemeniveauer på trods af opnåelse af maksimal leverproduktion tidligt i fasten skyldes nedsat renal udskillelse af ketonstoffer og øget muskelfedtsyreoxidation.

Figur 7 . Lipolyse stimuleres af virkningen af ​​glukagon, ACTH og adrenalin. Denne effekt medieres af cyklisk AMP-afhængig proteinkinase.

Efterhånden som fedtsyreoxidation og ketonlegemedannelse øges, sker der en reduktion i glucoseproduktion og oxidation medieret af nedregulering af pyruvatdehydrogenasekompleksaktiviteten. Efter 3 ugers faste observeres en markant reduktion i glukosemetabolismen i hele hjernen ved hjælp af positronemissionstomografi. Hjernens glukoseoptagelse er mere end halveret efter en faste på 5 uger.

Efter en fasteperiode på mere end 3 uger er processen med metabolisk tilpasning til sult fuldendt. Gluconeogenese og glykolyse er blevet minimeret parallelt med en stigning i hepatisk ketonlegemeproduktion. Nyren bliver det vigtigste glukoneogene organ og producerer halvdelen af ​​kroppens glukosebehov. Glutamin er det fremherskende substrat for nyreglukoneogenese, og nitrogenproduktet af denne proces giver den ammoniak, der er nødvendig for at buffere ketoasyrer i urinen. Dette sparer energi sammenlignet med den energikrævende ammoniakbortskaffelse gennem den hepatiske urinstofcyklus. Som følge heraf falder urinens kvælstoftab til 4-6 g dag −1. To tredjedele af hjernens brændstofforbrug består af ketonstoffer, hvilket markant mindsker behovet for muskelproteolyse for at give glukoneogene prækursorer. Ved langvarig faste ændres musklerne fra produktion af ketonlegemer til fedtsyreoxidation.

Ved afslutning af tilpasning er der langsom og vedvarende udtømning af proteinkompartmentet og nedbrydning af fedtvævet. Døden vil indtræffe, når der ikke er genopfyldning af brændstoflagre gennem gentilførsel og utilstrækkelig tilgængelig energi til at opretholde væsentlige kropsfunktioner. Da fedt er den fremherskende energikilde, vil tiden indtil døden ved ukompliceret faste afhænge af størrelsen af ​​fedtdepoterne før faste. Hos en normal voksen vil fedtlagrene være tilstrækkelige til at opretholde livet i cirka 60-70 dage. Omfanget af proteintab er også forbundet med overlevelse, og et tab af mere end halvdelen af ​​den magre kropsmasse (ca. halvdelen af ​​det samlede kropsprotein) er forudsigelig for døden.


Vitaminer

1 Biotin

En introduktion

Biotin fungerer i enzymatiske carboxyleringer som en cofaktor for tre CO2-fikserende enzymer: acetyl CoA carboxylase, som er afgørende for fedtsyresyntesen propionyl CoA carboxylase, som deltager i ulige fedtsyremetabolisme og pyruvat carboxylase, som er involveret i dannelsen af ​​oxaloacetat, et vigtigt obligatorisk trin i omvendt glykolyse og glukoneogenese ( Figur 23-20).

Figur 23-20. Biotin. Biotin er kovalent bundet i carboxylaser og transcarboxylaser ved peptidylbinding mellem carboxylsyredelen af ​​biotin og ε-aminogruppe af peptidbundet lysin. Biotin-lysinadduktet kaldes biocytin og kan frigives fra carboxylaser efter proteolyse og spaltning af peptider indeholdende biocytin ved hjælp af biocytinase. Tre store carboxyleringsreaktioner, der bruger biotin som en cofaktor, er vist. Alle involverer overførsel af CO2 til det respektive underlag. Ikke vist er 3-methylcrotonyl-CoA-omdannelse til 3-methylglutaconyl-CoA, en reaktion vigtig for leucinnedbrydning. Carbamylphosphat kræver også biotin. Carbamylphosphat er et substrat for urinstofsyntese og purinsyntese.

B Metabolisme og krav

Biotin findes i de højeste koncentrationer i leveren. I fødevarer er biotin til stede i relativt høje koncentrationer i korn, herunder sojabønner, ris, byg, havre, majs og hvede. Biotilgængeligheden af ​​biotin fra korn varierer dog meget. Biotin er kovalent bundet til de enzymer, som det tjener som cofaktor, den kemiske binding er til en peptidbinding mellem carboxylsyredelen på biotin og ε-aminofunktionen af ​​peptidyllysin i enzymet. Biotin-enzym-peptidbindingen kræver et ATP-afhængigt trin (Zempleni, 2005).

Biotin er coenzymet for fire carboxylaser: (1) acetylcoenzym A carboxylase, der findes i både mitokondrier og cytosol, katalyserer carboxyleringen af ​​acetyl-CoA til malonyl-CoA. Malonyl-CoA er den umiddelbare forløber for fedtsyresyntese. (2) Pyruvatcarboxylase, som er placeret i mitokondrierne, katalyserer carboxyleringen af ​​pyruvat til dannelse af oxaloacetat. Oxaloacetat kan metaboliseres i tricarboxylsyrecyklussen, eller det kan omdannes til glucose i leveren og nyrerne og andre væv, der er involveret i gluconeogenese. Pyruvatcarboxylat er det vigtigste enzym, der genopbygger tricarboxylsyrecyklusmellemprodukter. (3) Methylcrotonyl-CoA-carboxylase, også placeret i mitokondrierne, er involveret i metabolismen af ​​L-leucin. (4) Propionyl-CoA-carboxylase, der også findes i mitokondrier, er involveret i metabolismen af ​​L-isoleucin og L-valin, og L-threonin og L-methionin. Alle fire carboxylase-enzymer, der bruger bicarbonat som deres et-carbon-substrat, deler en fælles biokemisk mekanisme.

Der er også tegn på, at biotin deltager i andre processer end klassiske carboxyleringsreaktioner. Specifikt er nye roller for biotin i cellesignalering, genekspression og kromatinstruktur blevet identificeret i de senere år. Biotinylering af histoner ser ud til at spille en rolle i celleproliferation, gendæmpning og den cellulære respons på DNA-reparation. Roller for biotin i cellesignalering og kromatinstruktur er i overensstemmelse med forestillingen om, at biotin har en unik betydning i cellebiologi (Gravel og Narang, 2005 Zempleni, 2005).

Når biotinholdige carboxylaser nedbrydes, frigives biotin som biocytin (Figur 23-20). Biocytinase er et vigtigt leverenzym, der katalyserer spaltningen af ​​peptidbindingen mellem biotin og lysin for at frigive frit biotin til genbrug. Biotinbehovet hos dyr er relativt lavt (dvs. i mikrogram pr. kg diæt). Desuden kan biotin også produceres af tarmmikrofloraen, og det biotin, der er kovalent bundet til enzymer, genbruges.

Ikke desto mindre kan der være ernæringsproblemer forbundet med biotinstatus. Biotin og biocytin har affinitet til visse proteiner, især avidin i æggehvide. Brugen af ​​rå æg kan forårsage biotinmangel på grund af sammenhængen mellem biotin og avidin i ukogte æg. Responsen hos pelsbærende dyr på indtagelse af betydelige mængder rå æggehvide er blevet beskrevet som "æggehvideskade." Native (ikke-denatureret) avidin i æg forårsager æggehvideskade, fordi det binder tæt til biotin, hvilket forhindrer dets absorption.

Forholdet mellem biotin og avidin er vigtigt, især for industrier, der bruger pelsbærende dyr for profit. Det blev efterfølgende fundet, at æggehvideskader kunne helbredes af en leverfaktor, der først blev kaldt beskyttende faktor X og senere blev bestemt til at være biotin. Fordi biotin helbredte hudlidelsen af ​​æggehvideskade, blev det kaldt vitamin H (for haut, det tyske ord for hud). Tilstande, der kan øge biotinbehovet under graviditet, amning og terapier, er brugen af ​​antikonvulsiva eller udsættelse for høje koncentrationer af liponsyre. Spontan biotinmangel forekommer sjældent hos dyr, fordi biotin er godt fordelt blandt fødevarer, og en god del, hvis ikke hele, af behovet for vitaminet dækkes af mikrobiel syntese i tarmen. Som bemærket kan manglen dog induceres ved at inkludere uopvarmet (rå) æggehvide i kosten (Zempleni, 2005). For de fleste enmavede dyr er 50 til 100 μg biotin pr. 1000 kcal eller ~0,2 til 0,4 mg pr. kilogram kost sandsynligvis tilstrækkeligt.

Biotinmangel fører til nedsat glukoneogenese og nedsat fedtstofskifte. Alopeci og dermatitis er kendetegn ved biotinmangel hos de fleste dyr og fugle. Biotinmangel kan også forårsage alvorlig metabolisk acidose. Manglende evne til at udføre fedtstofskifte påvirker markant dermis hos dyr med biotinmangel. Medmindre der er en medfødt fejl eller genetisk polymorfi, der involverer et af carboxylase-enzymerne, er sandsynligheden for et biotin-relateret metabolisk kompromis eller mangel lav, undtagen når ubehandlet æggehvide er den vigtigste proteinkilde.

Biotinomsætning og -behov kan estimeres på basis af (1) koncentrationer af biotin og metabolitter i kropsvæsker, (2) aktiviteter af biotinafhængige carboxylaser og (3) urinudskillelse af organiske syrer, der dannes med øget hastighed, hvis carboxylaseaktiviteter reduceres. Urinudskillelse af biotin og dets metabolit, bisnorbiotin, aktiviteter af propionyl-CoA-carboxylase og beta-methylcrotonyl-CoA-carboxylase i lymfocytter og urinudskillelse af 3-hydroxyisovalerianesyre er gode indikatorer for marginal biotinmangel.


Model til at undersøge veje for kulstofflux fra laktat til glucose ved det første forgreningspunkt i glukoneogenese.

Det første forgreningspunkt i gluconeogenese sker ved omdannelsen af ​​pyruvat til oxaloacetat. For at bestemme mængden af ​​lactat-carbon, der når glucose via den direkte pyruvatcarboxylase-vej versus tricarboxylsyrecyklussen, blev voksne rotte-hepatocytter i primær kultur inkuberet i 2 timer med et af følgende isotopiske substrater: [1-14C]lactat, [U- 14C]lactat eller [1,2-14C]acetat. Produktion af 14CO2 og [14C]glucose fra hvert substrat blev vurderet. Mængden af ​​lactat-carbon 2 og 3 inkorporeret i glucose eller oxideret til CO2 blev bestemt ved at trække værdier under anvendelse af [1-14C]lactat fra dem, der anvender [U-14C]lactat. Efter kvantificering af CO2 dannet fra kulstof 2 og 3 i lactat, kan mængden af ​​disse kulstoffer inkorporeret i glucose via tricarboxylsyrecyklussen bestemmes ved simpel proportionalitet ud fra forholdet mellem mærket inkorporeret i glucose eller CO2 fra [1,2-14C] acetat. De resterende carbonatomer 2 og 3 af lactat inkorporeret i glucose er afledt fra pyruvatcarboxylase-vejen direkte. Ethanol, som ved oxidation giver NADH og acetat reducerede laktatoxidation og forbedrede pyruvatcarboxylase-vejen. Glucagon øgede kulstofstrømmen gennem begge veje, men primært gennem pyruvatcarboxylase-vejen. Sammenfattende præsenteres en simpel model til at undersøge kulstofflux fra laktat via pyruvatcarboxylase- og tricarboxylsyrevejene under gluconeogenese.


Lec 2: Glykolyse og

Termisk effekt af mad: energi, der kræves for at nedbryde komplekse makronæringsstoffer til simple mikronæringsstoffer. Energi, der kræves for at nedbryde - høj til lav: Proteiner  Kulhydrater  Fedt

 Komplekse kulhydrater  simple kulhydrater  pyruvat  energi

 Korttidsopbevaring (fedt foretrækkes til langtidsopbevaring)  Fedtstoffer er vanduopløselige (svære at nedbryde, lagres som fedt)  Kulhydrater er vandopløselige (lettere at blive nedbrudt)

Oxidation af glukose  Fuldstændig oxidation af glukose (C 6 H 12 O 6 ) giver energi via aerob respiration

 Reaktion er irreversibel  Første trin: Glykolyse - glukosemolekyle primet ved tilsætning af fosfatgrupper fra ATP og spaltet i 2 pyruvatmolekyler

Glykolyse: Forberedelsesfase og udbetalingsfase (skal lægge energi ind for at få energi ud)

 NADH er reduceret elektronbærer (molekyle bærer energi, dog ikke så meget som ATP)  Kroppen vil beholde mælkesyre, så når ilt er tilgængelig igen, vil kroppen tage glukose gennem citronsyrevejen (kroppen er effektiv og vil genbruge energi, hvor muligt)

Samlet energi og regulering:

 På grund af nettoenergiunderskuddet (meget mere energi i gluconeogenese end glykolyse), ville systemet løbe tør for energi, hvis begge veje løb på samme tid. Kun én kan forekomme ad gangen.  Regulering sker ved at tænde og slukke for enzymer (binding af det allosteriske sted - allosteriske modifikationer), ELLER transkription

SPØRGSMÅL Lad os sige, at der er en mutation i glykolysen, som fuldstændig stopper glykolysevejen. Sig, at mutationen er inden for phosphohexose-isomerase-enzymet i glykolysevejen, vil kroppen stadig være i stand til at genskabe glukose til hjernen (hjernen har stadig normal glykolyse- og glukoneogenesefunktion)?  Svar: Ja og nej. Gluconeogenese virker i kroppen indtil fructose 6-phosphat, men efter det tidspunkt er der ikke noget klart bypass-system for phosphohexose-isomerase-enzymet. Noget af glucose 6 fosfat er allerede i rotation (enkeltperson havde det før mutationen). Glucose 6 fosfat er indgangspunktet for glykogen. (går ind i glykolyse øverst i figuren). Glykogen kommer ind som glucose 6 fosfat, men det når til et punkt, hvor glykogen løber ud, så nej det kan ikke fortsætte

Regulering sker ved indledende trin i veje: Flere forskellige indgangspunkter for glykolyse og glukoneogenese

Isomerer og kinetik '_____kinaser'

Hexokinase Allosterisk regulering Hexokinase: - Allosterisk hæmmet af Glucose-6-phosphat - Glucose sendt til leveren for at blive glykogen Glukokinase: har en høj Km -ikke hæmmet af Glucose-6-phosphat (lagrer konstant glykogen)

  • kan håndtere høje niveauer af glukose i det portale venøse blod efter et måltid. Glukokinase vil hele tiden virke, uanset hvor meget glukose der er lagret

Glucose-6-phosphat Overflod  Findes kun i få væv  Muskel: lav til ingen overflod  Lever: meget rigelig

o ansvarlig for blodsukkerregulering

Hvis vi ikke har ilt, går det gennem mælkesyrecyklussen for at lave laktat (krop genbruger og genbruger alt, hvad det kan) Overskydende pyruvat går ind i blodbanen, tilbage til leveren, hvor leveren tager det gennem glukoneogenese Regulering ved transskription  Høj blodsukkerkoncentration o Hexokinase-gen aktivt o Øge hexokinaseproduktion o Aktiv glykolyse  Lav blodsukkerkoncentration o Glukose 6 Phosphatasegenet aktivt o Øge G6Pase-produktion o Aktivere glukoneogenese o Vedligeholde blodsukkerniveauer

Forklarer hvorfor slankekure tager et stykke tid at have en effekt. 40-dages proces: kroppen opretholder BG-niveauet - hjernen bruger glukose som energikilde

Fructose-2,6-biphosphate regulering  Fructose 2,6-bisphosphat produceres som en sidearm fra fructose 6-phosphat (et produkt af glykolyse), og det spiller en regulerende rolle (allosterisk) i glykolyse og gluconeogenese o Relateret til insulin ( øger aktiviteten) og glukagon (nedsætter aktiviteten)

Pyruvatkinase &amp carboxylase-regulering Pyruvatkinasehæmmere (sluk for glykolyse) - Acetyl CoA - ATP-aktivatorer (slå glykolyse TIL) - Fructose1,6-biphosphat - AMP

Pyruvat carboxylase aktivatorer (slå gluconeogenese TIL)

  • Acetyl CoA
  • ATP-hæmmere (slå glukoneogenese FRA)
  • Fruktose1,6-biphosphat
  • AMP

Pentosefosfatvej  Glucose-6-fosfat oxideres og donerer elektroner til

NADP+ resulterer i et pentosesukker.

Kroppen bruger først glykogen, derefter proteiner og fedtstoffer

På grund af reguleringstrin kan du ikke have begge veje kørende på samme tid. Det er et omvendt regulatorisk trin: tænding af en vej forårsager afbrydelse af en anden vej via enzymet.

Alternativ vej til fremstilling af nukleotider (DNA og RNA)) Genererer 2 produkter:  Pentosephosphater (DNA og RNA)  NADPH hvor glucose 6 fosfat oxideres (taber elektroner), derefter reduceres (vinder elektroner) Glucose-6-phosphat oxideres og donerer elektroner til NADP+, hvilket resulterer i et pentosesukker

Anvendelse af NADPH (antioxidant) og pentosesukker  Reducerer reaktive oxygenarter, mindsker deres toksicitet (NADPH)  Syntese af fedtsyrer (fedtsyrer nødvendige for at overleve, hjælper med at skabe cellemembran  Celleproliferation og vækst (DNA og RNA rygrad)

SPØRGSMÅL

Foretrækkes glykolyse eller glukoneogenese af følgende diæter? Hvorfor?  Normal (lige forhold mellem kulhydrat, protein og fedt): Glykolyse, fordi der er en let tilgængelig portion kulhydrater, så kroppen bruger glukose til at danne energi  Høj kulhydrat: Glykolyse, let tilgængelig portion kulhydrater  Højt protein: Glukoneogenese, kilde til glukose og kulhydrater ikke let tilgængelig, kroppen vil forsøge at lave glukose  Sult: Glukoneogenese, kilde til glukose og kulhydrater ikke let tilgængelig, kroppen vil forsøge at lave glukose  Sult: Glukoneogenese, kilde til glukose og kulhydrater ikke let tilgængelig, krop will try to make glucose  Normal diet for 3 days, then high protein: Remain in glycolysis, store excess as glycogen, and then when switched to high protein gluconeogenesis will start to use up glycogen, then uses either proteins or fatty acids that body already had stored.


Lipids I: Fatty Acids and Eicosanoids

Propionyl-CoA Oxidation

β-Oxidation of fatty acids with an odd number of carbon atoms yields propionyl-CoA. Since the concentration of such fatty acids in the diet is small, little propionyl-CoA is produced. Important sources of propionyl-CoA are the catabolism of isoleucine, valine, methionine, and threonine ( Chapter 17 ). Cholesterol side chain oxidation also yields propionyl-CoA. Thus, propionyl-CoA is derived from the catabolism of lipids and proteins. In ruminants, propionate is largely derived from bacterial fermentation in the rumen.

Propionyl-CoA is converted to succinyl-CoA , which is oxidized or converted to glucose by way of oxaloacetate and pyruvate (gluconeogenesis Chapter 15 ). Succinyl-CoA may also form δ-aminolevulinate, a precursor of porphyrin biosynthesis ( Chapter 29 ). Formation of succinyl-CoA from propionyl-CoA requires three mitochondrial enzymes and two vitamins ( Figure 18-5 ).

FIGURE 18-5 . Metabolism of propionyl-CoA.

Propionyl-CoA carboxylase is a tetramer of nonidentical subunits, αog β. The native enzyme (M.W. ∼540,000) appears to have the structure (αβ)4.Biotin is bound through an amide linkage to an ε-amino group of a lysyl residue in the α-subunit. Carboxylation is a two-step reaction similar to that of acetyl-CoA carboxylase (see below). The first step requires ATP and Mg 2+ and fixes CO2 with the formation of an apoenzyme-biotin-CO2 kompleks. In the second step, the carboxyl group from the biotinyl complex is transferred to propionyl-CoA to form D- methylmalonyl-CoA.

Methylmalonyl-CoA racemase converts D-methylmalonyl-CoA to the L-isomer by labilization of an α-hydrogen atom, followed by uptake of a proton from the medium.

Methylmalonyl-CoA mutase utilizes 5’-deoxyadenosylcobalamin ( Chapter 38 ) to catalyze intramolecular isomerization by the migration of the –COSCoA group. The only other cobalamin-dependent reaction in the mammalian system is methylation of homocysteine to methionine ( Chapters 17 , 27 , and 38 ).


Se videoen: Metabolic Fates of Acetyl CoA (August 2022).