Information

Hvorfor ville det være gavnligt for cortisol og corticosteron at udvise udtalt anti-inflammatorisk aktivitet?

Hvorfor ville det være gavnligt for cortisol og corticosteron at udvise udtalt anti-inflammatorisk aktivitet?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Disse spørgsmål er altid lidt fjollede (som vi aldrig rigtig ved), men det har altid slået mig som mærkeligt, at corticosteron og cortisol udviser en udtalt anti-inflammatorisk aktivitet.

Fordi disse forbindelser frigives under kamp-eller-flugt episoder, virker det nærmest kontraintuitivt for en organisme at fremme "anti-inflammatorisk aktivitet" under en begivenhed, der er højst sandsynlig sammenfaldende med skade (dvs. sår fra kamp/flugt).

Anti-inflammatorisk aktivitet, tror jeg, er ret synonymt med anti-koagulationsaktivitet. Hvis der er størst sandsynlighed for sår i perioder med kamp-eller-flugt (hvilket er en rimelig intuition), hvorfor skulle organismer så vælge et glukokortikoid, der har yderligere virkninger såsom at reducere akut koagulationskapacitet?

Det eneste, jeg kan komme i tanke om, er, at der er en energisk omkostning ved at starte koagulationskaskaden, som ville suge energi væk fra skeletmuskulaturen. Nogle tanker/hypoteser?

Skål~


Interessant spørgsmål. Det er let at forestille sig, hvorfor du ønsker at undertrykke betændelse i en kamp-eller-flugt-situation. Betændelse kan forårsage smertefuld hævelse, feber, og det kan sløve mental skarphed, hvilket alt sammen kan skade dine chancer for at vinde eller flygte.

Efter lidt PubMed-søgning ser det ud til, at sympatiske binyre-reaktioner (som cortisol) faktisk kan inducere en netto hyperkoagulabilitet af blodet (1). Så selvom inflammation fremkalder koagulation, ser det ud til, at den sympatiske anti-inflammatoriske reaktion ikke nødvendigvis er synonym med anti-koagulation. Dette giver også mening i forbindelse med Cushings syndrom, hvor hyperkoagulation blandt andet er forbundet med forhøjede kortisolniveauer (2).


Hvorfor ville det være gavnligt for cortisol og corticosteron at udvise udtalt anti-inflammatorisk aktivitet? - Biologi

Siden opdagelsen af ​​kortison i 1940'erne og dens tidlige succes i behandlingen af ​​leddegigt, er glukokortikoider forblevet grundpillen i anti-inflammatoriske terapier. Imidlertid er kortison i sig selv inert. For at være effektiv kræver det omdannelse til cortisol, det aktive glukokortikoid, af enzymet 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1). På trods af identifikationen af ​​11β-HSD i leveren i 1953 (som vi nu ved er 11β-HSD1), har dens fysiologiske rolle været lidt undersøgt indtil for nylig. I løbet af det sidste årti er det imidlertid blevet tydeligt, at 11β-HSD1 spiller en vigtig rolle i udformningen af ​​endogen glukokortikoidvirkning. Akut inflammation er mere alvorlig med 11β-HSD1-mangel eller hæmning, men i nogle inflammatoriske indstillinger såsom fedme eller diabetes er 11β-HSD1-mangel/hæmning gavnlig, hvilket reducerer inflammation. Aktuelle beviser tyder på, at både gavnlige og skadelige virkninger kan skyldes 11β-HSD1-hæmning ved kronisk inflammatorisk sygdom. Her gennemgår vi nylige beviser vedrørende 11β-HSD1's rolle i inflammation.

Denne artikel er en del af et specialnummer med titlen 'CSR 2013'.

Højdepunkter

► 11β-HSD1 omdanner inerte glukokortikoider til aktive former, hvilket forstærker glukokortikoid virkning. ► 11β-HSD1 er markant induceret af pro-inflammatoriske cytokiner. ► 11β-HSD1-mangel/hæmning forværrer akut inflammation. ► 11β-HSD1-hæmning reducerer inflammation ved fedme eller åreforkalkning. ► Et øget angiogent respons kan ligge til grund for nogle af fordelene.


Kemisk sammensætning

iDe biologisk aktive kemiske bestanddele af Withania somnifera (WS) omfatter alkaloider (isopelletierin, anaferin, cuseohygrine, anahygrine, etc.), steroide lactoner (withanolider, withaferiner) og saponiner (Mishra, 2000 et al., 2000). Sitoindosider og acylsterylglucosider i Ashwagandha er antistressmidler. Aktive principper af Ashwagandha, for eksempel sitoindosiderne VII-X og Withaferin-A, har vist sig at have signifikant anti-stress-aktivitet mod akutte modeller af eksperimentel stress (Bhattacharya et al., 1987). Mange af dets bestanddele understøtter immunmodulerende virkninger (Ghosal et al., 1989). Luften dele af Withania somnifera gav 5-dehydroxy withanolid-R og withasomniferin-A (Atta-ur-Rahman et al., 1991).


Hvorfor ville det være gavnligt for cortisol og corticosteron at udvise udtalt anti-inflammatorisk aktivitet? - Biologi

Det foreslås, at det primære formål med glukokortikoider, herunder cortisol (hydrocortison), er at mobilisere kroppen til at modstå infektion. De gør det ved normalt at ændre enzymer, andre hormoner, processer og nerver, som øger patogeners vækst eller deres negative virkninger og derefter ved at falde, når de er under angreb. Cortisol er for tarmsygdomme (diarré) og kortikosteronserumsygdom. Glukokortikoidmobilisering til kamp eller flugt er et supplement, der er muliggjort, fordi de fleste processer, der modstår infektion, hæmmer kamp eller flugt. Et andet hormon styrer dem, der ikke gør det.

Kaliumtab er det mest alvorlige aspekt af tarmsygdomme, så elektrolytkapaciteterne i cortisol, men ikke corticosteron, er orienteret mod at bevare kalium. Lavcellet kalium reducerer binyresyntesen af ​​kortisol, men ikke kortikosteron. Natrium, vand, glucose, aminosyrer, chlorid, hydrogenion, kobber og mange andre styres af cortisol på en sådan måde, at de overlever under tarmsygdom.

Nogle gramnegative bakterier har et endotoksin, som undergraver denne strategi ved at tvinge udskillelsen af ​​enorme mængder ACTH, som er den primære mediator af kortisol. En glukokortikoid respons modificerende faktor (GRMF) og interleukin-1 hæver det effektive sætpunkt for cortisol. Immuncellerne overtager dermed deres egen regulering ved at bruge interleukin-1 til at mediere produktion af kortisol via ACTH.

Rul ned til INTRODUKTION nedenfor.

INDHOLD af andre kapitler

INTRODUKTION

Denne artikel vil foreslå, at det primære formål med cortisol (hydrocortison) og corticosteron hos pattedyr er at mobilisere kroppens fysiologiske processer mod infektion og dens uønskede virkninger, kortisol mod kaliumsvindende tarmsygdom og corticosteron mod serumsygdom. Disse steroider kontrollerer et stort antal enzymer, hormoner og processer, hvoraf de fleste kan øge væksten af ​​patogener eller gøre de uønskede symptomer værre. De få, der ikke gør det, påvirker heller ikke immuniteten og er sandsynligvis opportunistiske tilpasninger af disse hormoner til perifere funktioner. Udryddelse af ungdomslegetræk er et eksempel.

Glukokortikoider mobiliserer immunitet ved at sænke deres serumkoncentration. Denne omvendte stil er meget ønskværdig, ellers kan et patogen let overvælde immunforsvaret blot ved at udvikle et enzym, som kan nedbryde steroider. Nogle kontrollerede omstændigheder forbedrer omvendt et dyrs overlevelse fra de negative virkninger af bakterielle gifte eller dyrets eget forsvar. Et sådant forsvar ville være kontrol af blodtrykket. Denne kontrol, formoder jeg, er i vid udstrækning for at beskytte infektionsskadede og kobberudsultede blodkar mod blødning.

Husk, mens du læser dette, at cortisols funktioner til at hæmme eller stimulere bliver omvendt, at stimulere eller hæmme, ved fald hhv. Dette koncept vil blive håndteret ved brug af sætningerne "omvendt stimulerer" henholdsvis "omvendt hæmmer", når kortisol falder.

Kortisol styres af hypofysepeptidet ACTH. 1 ACTH styres igen af ​​det hypothalamus-peptid, corticotropin-releasing factor [CRF], 2 under nervøs kontrol. CRF virker synergistisk med arginin vasopressin, angiotensin II og epinephrin. 2 Derfor kan ACTH og CRF heller ikke overvældes af bakteriel nedbrydning. ACTH kontrollerer sandsynligvis cortisol ved at kontrollere bevægelsen af ​​calcium ind i de cortisol-udskillende målceller. 1

Cortisol forhindrer spredning af T-celler ved at gøre de interleukin-2-producerende T-celler ufølsomme over for interleukin-1 (IL-1) og ude af stand til at producere T-cellevækstfaktoren. 4 At cortisol ofte stiger under infektion gør ikke denne hypotese ugyldig, fordi når aktiverede makrofager begynder at udskille IL-1, som synergistisk med CRF øger ACTH, udskiller 5 T-celler også glucosteroid respons modifying factor (GRMF) såvel som IL-1 , som begge øger mængden af ​​kortisol, der kræves for at hæmme næsten alle immunceller 6 (der er ingen information i litteraturen, der indikerer, om GRMF er det samme som transcortin, også kaldet kortisolbindende globulin (CBG), eller ej. Se en artikel af Torpy for, hvordan CBG-molekylet menes at se ud og noget af dets virkning 118. Det er det samme som glukokortikoider antagoniserende faktor eller GAF). Således overtager immunceller deres egen regulering, men på et højere sætpunkt. Alligevel er stigningen af ​​kortisol hos kalve med diarré minimal i forhold til raske kalve og falder med tiden. 7 Cellerne mister ikke hele kampen eller flugten tilsidesættelse på grund af interleukin-1's synergisme med CRF (corticotrpin releasing factor). Cortisol har endda en negativ feedback-effekt på interleukin-1 5, hvilket skal være særligt nyttigt mod de sygdomme, som opnår en fordel ved at tvinge hypothalamus til at udskille CRF, såsom endotoksinbakterierne, der skal diskuteres senere.

Suppressorcellerne påvirkes ikke af GRMF'er 6, så det effektive setpunkt for immuncellerne kan være endnu højere end setpunktet for fysiologiske processer. Det kan være, at GRMF har et forskelligt spektrum af virkninger for hver af de fysiologiske processer for at finjustere immunresponset for at optimere angrebet mod forskellige organismer. GRMF (kaldet GAF i denne reference) påvirker primært leveren snarere end nyrerne for nogle fysiologiske processer,

Naturlige dræberceller påvirkes ikke af kortisol 114. Dette ville være logisk for et hormon, der bruges til at bekæmpe tarmsygdom, ikke serumsygdom. Også cortisol (som dexamethason) har også additive virkninger på hæmning af T(H)1 cytokin (antiviral) produktion, når det kombineres med vitamin D. D-vitamin har dog ingen indflydelse på cortisols påvirkning af T(H)2 cytokiner (antibakteriel) ) 119 . Dette antyder yderligere, at cortisol er involveret i bakteriel sygdom, da kroppen ikke har udviklet nogen indflydelse fra en D-vitaminmangel på antibakterielle cytokiner.

Det forekommer mig, at ressourcer omdirigeret til immunitet eller nægtet ikke-virale patogener normalt forringer et dyrs ydeevne, når de kæmper eller flygter. Derfor kan kortisolsystemet tilsidesættes af opfattet fare. Dette er uden tvivl gjort ønskeligt, fordi det tager flere timer eller mere for patogener at stige til farlige niveauer, men kun et par sekunder for et rovdyr at dræbe et dyr. Angst er også indregnet, fordi jeg foreslår, at cortisol fungerer ved at ændre kernekommandoerne til at sende RNA til produktion af enzymer osv. i næsten alle tilfælde, og de forskellige diffusionstrin tager en time eller mere at fuldføre. Derfor vil en foregribelse af fare være meget ønskelig.

Ønskeligheden af ​​at hæmme aktivitet under infektion er uden tvivl årsagen til, at cortisol er ansvarlig for at skabe eufori, 8, s.736, ligesom aldosteron, 9 og formentlig omvendt ved fald. Ønskeligheden af ​​ikke at forstyrre væv svækket af infektion eller ikke at afbryde deres blodtilførsel kunne forklare den omvendte stimulering af smerte, der er almindeligt observeret for cortisol. Disse neurale mekanismer, som er gearet til stress, er blevet fremhævet i koncepter vedrørende glukokortikoider, som Selye har været banebrydende for indtil nu. Ikke desto mindre, når en proces skal bevæge sig i samme retning for både immunitet og kamp eller flugt, styrer et andet hormonsystem den for stress. Et eksempel er frigivelse af ceruloplasmin i leveren, som styres med henblik på stress af adrenalin og af et ukendt hormon til immunitet, der skal diskuteres senere.

De farligste fordøjelsessygdomme producerer en proteingift, som stimulerer cyklisk adenosinmonofosfat [c-AMP]-hormon på en sådan måde, at tarmene ikke kan fjerne vand fra deres indhold 10 og dermed forårsage diarré. Da kalium i maden og de omkring 2,5 gram, der udskilles med fordøjelsesvæsker, kun kan bevæge sig passivt ind i blodbanen 11, forårsager dette et stort tab af kalium. At dømme efter reduktionen af ​​dødsraten hos spædbørn med virulent diarré fra 34 % til 6 % med kaliumtilskud 12 på trods af faren for hyperkaliæmi (højt serumkalium) under dehydrering, er tabet af kalium den mest alvorlige konsekvens af diarré . Da denne gift først udviklede sig, må den have været katastrofal for terrestriske hvirveldyr. Selv i dag, efter hvad der sandsynligvis var en større evolutionær transformation af cortisol, er diarré blandt de vigtigste årsager til dødelighed i troperne, især kolera 12a og diarré var den tredje hyppigste dødsårsag for 100 år siden i USA, foran hjertet sygdom. Selv i øjeblikket dræber en virus kaldet rotovirus 600.000 børn hvert år, de fleste af dødsfaldene i Indien, Afrika syd for Sahara og det vestlige Afrika 103 . Det må have været bydende nødvendigt at udvikle mekanismer til at overvinde disse patogener. Hos de fleste pattedyr stimuleres en lang række processer af cortisol, som hver især ville gøre et dyr mindre i stand til at modstå kalium- og vandspildende tarmsygdom. Gnavere har meget lidt kortisol, hvilket kan være relateret til en markant hæmning af virkningen af ​​koleratoksin af gnaveres tarmindhold. 13 Desuden øger c-AMP vandabsorptionen i deres ascendensende tyktarm, modsat effekten i deres synkende tyktarm. 14 Dette gør gnavere tvivlsomme for eksperimenter på hypothalamus-binyreaksen og måske for eventuelle eksperimenter. Disse egenskaber er muligvis årsagen til, at gnavere har flere hvirveldyrarter end nogen orden 102, og hvorfor de er så godt tilpasset ørkenlivet.

DISKUSSION

Det, der haster mest under diarré, er at forhindre tab af kalium, da der ikke er nogen lagring af kalium i nogen celle. I celler er 88% af kalium i fri opløsning. 11 En af cortisols funktioner bevarer faktisk kalium. Det er blevet foreslået, at cortisol har tendens til at flytte kalium omvendt ind i cellerne [som kortison] 15 . Natriumbelastninger øger den intense kaliumudskillelse fra cortisol, og corticosteron er sammenlignelig med cortisol i dette tilfælde 117 Da dette er tilfældet, konserveres kalium omvendt ved lavere sekretion af cortisol (dexamethason). 16 Dette er uden tvivl grunden til, at en kaliummangel får cortisol til at falde 23 og hvorfor en kaliummangel forårsager et fald i omdannelsen af ​​11deoxycortisol til cortisol 115. For at kalium kan bevæge sig ind i cellen, flytter cortisol omvendt et lige så stort antal natriumioner ud. 15 Det kan ses, at dette skulle gøre pH-reguleringen meget lettere, i modsætning til den normale kaliummangelsituation, hvor omkring 2 natriumioner flytter ind for hver 3 kaliumioner, der rykker ud 17, s.445, hvilket er tættere på DOC-effekten. 15 Dette er formentlig grunden til, at cellen bliver sur under en mangel forårsaget af lavt kaliumindtag. 18 Ikke desto mindre forårsager kortisol konsekvent alkalose af serum [omvendt acidose], mens pH-værdien ikke ændres ved en mangel. Jeg formoder, at dette er med det formål at bringe serum-pH til en værdi, der er mest optimal for nogle af immunenzymerne.

Kalium hæmmes også omvendt fra tab i nyrerne noget af cortisol [9 alpha fluorohydrocortison]. 19 Imidlertid blokeres kalium primært for tab i nyrerne af et drastisk fald i aldosteron under dehydrering. 20 Aldosteron virker på den sidste del af nyretubuli og den nedre tyktarm. 21 I tyktarmen vender aldosteron den normale indadgående strøm af kalium eller stopper i det mindste dets reabsorption 22 og bevarer derfor omvendt kalium der. Aldosteron styres direkte af kalium og omvendt af osmotisk tryk 20, mens angiotensin II er påkrævet. Når osmotisk tryk stiger under dehydrering, gennemgår aldosteron således et drastisk fald. Aldosteron støtter også kortisol ved muligvis omvendt at flytte kalium noget ind i muskelcellerne. 22

For at være nyttig i bekæmpelsen af ​​en kaliumsvindende sygdom ville det være nødvendigt for kortisol at falde på et sådant tidspunkt. Et medium med højt kaliumindhold, som stimulerer aldosteronsekretion in vitro, stimulerer også kortisolsekretion fra fasciculata-zonen i hundens binyrer. 23 og kaliumbelastning øger ACTH og kortisol hos mennesker [101]. Derfor bør lavt kalium reducere cortisolsekretionen fra binyrerne in vitro hos hunde og mennesker. Samtidig har kalium ingen effekt på kortikosteron udskilt af binyrens fasciculata. 24 Da fasciculataen tegner sig for 5/8 af det udskilte kortikosteron, er nettoeffekten en meget lille nedgang i kortikosteronsekretionen. Dette er bevis på, at kroppen ikke er afhængig af kortikosteron mod diarré. Kaliumchloridtilskud påvirker ikke plasmakoncentrationerne af kortisol eller corticosteron hos mennesker in vivo, når celleindholdet er tilstrækkeligt. 25 Jeg kender intet eksperiment, der kunne fastslå effekten af ​​kalium, koleratoksin eller påvisning af tarmpatogene mikrober på ACTH. ACTH har sin største effekt på cortisol og 18hydroxy 11 deoxycorticosteron [18OH DOC] Den sidste hormonpåvirkning kan være at øge surhedsgraden i serumet eller måske mere sandsynligt at tillade kaliumtab, da dehydrering gør det nødvendigt ved at eliminere interferensen af ​​hydrogenion med kaliumudskillelse.

Cortisol bruges til at stimulere natrium indad for ferskvandsfisk og udad for saltvandsfisk. 26 Nødvendigheden af ​​at bevare kalium, mens man stadig aflæser elektrolytter for at opretholde osmotisk tryk, kan forklare cortisols omvendte natriumtab i tyndtarmen hos pattedyr. 27 Ved at bruge tarmen til at udskille natrium, er der behov for mindre vand til nyreprocesser, hvilket er afgørende ved diarré. Natriummangel påvirker ikke kortisol, 28 så cortisol bruges ikke til at regulere serumnatrium. Det er kendt, at det natriumtilbageholdende hormon, 18-hydroxy 11-deoxycorticosteron [18OH DOC], der virker på nyrerne, er stærkt afhængig af ACTH. Når ACTH synker til nul, gør 18OH DOC ​​det også. 29 Derfor er det også omvendt involveret i at losse natrium i den lille mængde vand, der udskilles fra nyrerne. Behovet for natriumchlorid af diarrébakterier for at vokse hurtigt 30 kan være hovedårsagen til, at kolera enterotoksin er så vellykket for denne bakterie, og selvfølgelig hjælper øget vand uden tvivl den også. 18OH DOC ​​er sandsynligvis det hormon, der stimulerer udskillelsen af ​​brintioner, så tab af denne udskillelse vil også hjælpe med at syrne serumet som nævnt ovenfor.

Hvis min påstand om, at 16-alpha 18-dihydroxy 11-deoxycorticosteron [DOH-DOC] er gyldig for at udskille overskydende natrium og for at bevare kalium 17, er gyldig, bør det følge, at ACTH og/eller cortisol enten ikke har nogen effekt på DOH-DOC eller, muligvis mere nyttigt, at omvendt stimulere det. Det burde også være ønskeligt for DOH-DOC at udøve sin virkning i tarmene, fordi det i naturen næsten altid er under diarré, at kroppen oplever kaliummangel og natriumglut. Jeg har ingen direkte beviser for begge fænomener. Det er dog kendt, at DOH-DOC har meget lidt effekt på nyrerne. 17, s.446 Utilpashed, hovedpine, appetitløshed, søvnløshed og muskelkramper skabt af DOC-injektioner 31 kan skyldes tabet af kalium og retention af natrium, som følge af øget DOC, hvilket får DOH-DOC til at stige, da ingen af ​​disse symptomer kommer fra en kost med højt natrium- og kaliumindhold, som stimulerer DOC. 17 Nogle af disse egenskaber ville være nyttige under diarré, men jeg har ingen beviser for DOH-DOC's rolle. 11-deoxycorticosteron [DOC] er det eneste steroid tilbage af de fire, jeg foreslog til elektrolytregulering. 17 Natriumretention må aldrig helt forsvinde. Dette kan være grunden til, at DOC, som muligvis den eneste tilbageværende natriumretainer i nyrerne, har erhvervet sine hjælpeevner med hensyn til aminosyrer og kobber, der skal diskuteres senere, og hvorfor der observeres et fald i leukocytkalium på over 10 % fra DOC 32 og et fald. i muskelkalium, 33 slutter sig således til cortisol i omvendt konservering af kalium. Det forklarer sandsynligvis også, hvorfor det er medieret delvist af ACTH, da ACTH sikkert i høj grad må være et immunhormon med stress som et supplement. 17, s. 445

Kortisol fungerer også som et vanddrivende hormon. Halvdelen af ​​tarmdiuresen er således kontrolleret. 27 Nyrediurese kontrolleres også af kortisol hos hunde. 34 Faldet i vandudskillelse ved fald i cortisol [dexamethason] hos hunde skyldes sandsynligvis invers stimulering af antidiuretisk hormon [ADH eller arginin vasopressin], hvis inverse stimulering ikke tilsidesættes af vandbelastning. 34 Mennesker bruger også denne mekanisme 35 og andre forskellige dyremekanismer virker i samme retning.

Da tab af vand er den omstændighed, der giver de værste bivirkninger af diarré, synes det at være logisk at bruge dehydrering som et signal om at reducere kortisol. Cortisol har vist sig at variere direkte med vandindtag 36a ACTH hormonproduktion hæmmes af vandmangel på hypofyseniveau. Basissekretion af ACTH påvirkes ikke, men høj plasma ACTH som følge af immobiliseringsstress er næsten halveret. Base corticosteron øges i plasma fra dehydrering, men det meget højere corticosteron fra immobiliseringsstress påvirkes ikke af vandstatus. 36 Ovenstående er yderligere bevis på, at corticosteron bruges af kroppen til at bekæmpe serumsygdomme og cortisol bruges til at bekæmpe tarmsygdomme.

Forstærker konceptet om, at cortisol er afhængig af mere til kontrol af tarmsygdomme og corticosteron til serumsygdom, er den omstændighed, at corticosteron på fysiologiske niveauer viser en markant hæmning af insulin og forstærkning af glucagon in vitro. 37 Cortisol viser en lille hæmning af glukagon, som vender tilbage på kort tid og ikke har nogen effekt på insulin. 38 Insulin bruges til at forhindre hyperkaliæmi [højt serumkalium] i kroppen. Når glucose bevæger sig ind i cellen, tager den kalium med sig. Denne mekanisme bruges kun ved lavt kaliumindtag. Ved et indtag på 8 gram om dagen forbliver insulin normalt. 39 Dette er logisk, da der ikke er behov for at bevare kalium ved høje indtag, og aldosteron er afhængig af at sænke serumkalium. Kortison hæmmer i høj grad insulinsekretionen. 38 Kortison-kortisol ligevægten kan forklare, hvorfor in vivo eksperimenter modsiger ovenstående. 40 Det er muligt, at denne ligevægt kan tillade kroppen at ændre cortisol-glukose-reaktioner til bestemte slags situationer.

Den omvendte stimulering af insulin med corticosteron ville sænke serumglukose og dermed nægte glukose til patogener. En sådan evne til kortisol ville være af ringe værdi, hvis min afhandling er korrekt, og kunne endda bringe et dyr i fare for hypokaliæmi [lavt serumkalium] under diarré. En pludselig tilbagetrækning af glukose med insulin i en kaliummangel kan sænke serumkalium nok til at være dødelig. Der er dog tilsyneladende en fordel ved at låse det kalium, der kommer ind i cellen, op på en mere ordnet måde med glykogen, fordi DOC omvendt stimulerer glykogendannelsen. 41 Cortisol får omvendt serumglukose til at falde, men dette er sandsynligvis en indirekte effekt forårsaget af omvendt hæmning af aminosyrenedbrydning.

Tarmbørstens grænsedisaccharideenzymer hæmmes omvendt af kortison. 42 Hvis det faktisk er cortisol, der er involveret, kan dette være en mekanisme til at nægte energi til bakterier, der ikke er i stand til at bruge saccharose. Men nutidens kolera kan fermentere saccharose 43, s. 557, så det skulle være en egenskab udviklet mod diarré, som udviklede sig før kolera udviklede sig. Det er også muligt, at det hjælper med at forhindre hypokaliæmien ovenfor eller gøre kobber mere tilgængeligt, hvis disse enzymer er kobberkatalyseret. Det faktum, at saccharose og fructose gør en kobbermangel meget værre, tyder på, at de er det. 100

Glukokortikoider har den egenskab, at de omvendt sænker aminosyrer i serumet. 44, s.273 De gør dette ved omvendt at stimulere kollagendannelsen, øge muskeloptagelsen af ​​aminosyrer og stimulere proteinsyntesen. 44, s.273 Cortisol inhiberer også omvendt proteinnedbrydning. 45, s.207 En sådan egenskab ville hjælpe med at nægte aminosyrer til bakterier. En yderligere fordel er, at kollagen kan være meget nyttigt til reparation af inficeret væv. En indikation af dette sidste er, at tabet af kollagen fra huden ved cortisol er ti gange større end fra alt andet væv i rotten (kollagen har normalt en halveringstid på et år). 45 Således kan huden være en rimelig sikker energikilde under stress og hurtigt repareres under skader forud for eller forårsaget af infektion. Sænkning af serumaminosyre eller endda reparation af vævsskader under tarmsygdom burde ikke være nær så fordelagtigt. En indikation på, at det ikke er, er, at DOC virker i den modsatte retning for kollagen [mus] 46 og dermed har en tendens til at ophæve cortisols effekt, hvis det samme sker hos andre dyr.

Det kan ses, at nægtelse af aminosyrer til bakterier ovenfor kan være meget fordelagtigt ved en seruminfektion. Imidlertid kunne den omvendte generaliserede stimulering af proteinsyntese 44, s.273 [Jeg er ikke sikker på, hvor generaliseret den er] have yderligere overlevelsesrationale mod fordøjelsessygdomme. 40 % af proteinsyntesen er i rottens tarme, meget af det til syntese af IgA. 47 virker IgA som en inert, ikke-dødelig belægning på bakterier for at forhindre adhæsion til tarmvægge 47 og er det dominerende immunglobulin i den menneskelige tarm. 43, s.597 Dens produktion afhænger af vitamin A-metabolitten retinsyre 105 . Mora, et al diskuterer, hvordan specialiserede B-celler fra lymfoidvæv forbundet med tarmene migrerer til tarmvæggen, hvor interleukin 5 og 6 peptidhormoner tillader retinsyre at stimulere sekretion af IgA 112, p1160. Dette er uden tvivl grunden til, at vitamin A-tilskud reducerer dødeligheden af ​​diarré med 34 % hos underernærede børn 112 . Cortisol [opticortinol] stimulerer sandsynligvis omvendt IgA-precursorceller i kalvenes tarme. 48 Cortisol stimulerer også omvendt IgA i serum, da det gør IgM, men ikke IgE 49, selvom serum IgA ikke er afhængig af vitamin A. Jeg kan ikke redegøre for virkningerne på IgM og IgE.

Kortisol har en modsat effekt på leveren, end det har på muskler, men jeg kan ikke binde dette med sikkerhed i immunkonceptet nu. Jeg formoder, at det kan være for at give en lille mængde vedligeholdelsesaminosyrer, når musklerne trækker dem ud af blodet, og muligvis også for at give leveraminosyrer til IgA. Den samme manglende evne hos mig gælder dens omvendte aktivering af luteiniserende hormon.

Natrium, kalium og chlorid danner stærke baser og syre, så enhver ensidig bevægelse af nogen af ​​dem har betydelige implikationer i hydrogenionkontrol. Kortisol hæmmer omvendt mavesyresekretion. 50 Da hydrogenion interfererer med kaliumudskillelsen ved nyrerne, 51, s.215, kan dette have en kaliumbevarende effekt, især da gastrisk sekretion også fører 0,6 gram kalium om dagen ind i maven. Kortikosteron har en langt større effekt på mavesyresekretionen end cortisol. 50 Jeg kan ikke forklare, hvorfor det overhovedet skulle have nogen virkning, medmindre der er en vis fordel ved at holde serumet på en lavere pH under infektion for enzymforstærkning, en mulighed, som allerede er nævnt. Nogle leukocytenzymer har et pH-optimum lavere end serum. Hvis det er tilfældet, virker 18hydroxy 11 deoxycorticosteron, som reducerer bicarbonat og stimulerer udskillelsen af ​​brintioner ved nyrerne, 52 i samme retning, da det også falder med ACTH halvt mere end cortisol. 53 Cortisols eneste direkte effekt på brintionudskillelsen af ​​nyrerne er at omvendt hæmme udskillelsen af ​​ammoniumion ved inaktivering af renalt glutaminaseenzym. 54 Glutaminase spalter ammoniak fra aminosyren glutaminsyre, og dette giver ammoniumion til at træde i stedet for kalium til udskillelse. Kortisols tilstedeværelse er imidlertid nødvendig for at den anden hydrogenionudskillelsesregulator kan fungere. 54 Der skal være en vis tilbageholdenhed med hensyn til tab af brintioner, fordi når der er kaliummangel, kan nyrerne ikke absorbere chlorid, og serumet har en tendens til alkalose. 55 Måske er cortisols omvendte hæmning af mavesekretion, der er lavere end corticosterons, et kompromis, der er nødvendiggjort af fordelen ved at holde maven rimelig sur, under en pH-værdi på 6, for at hjælpe med at forhindre geninfektion med kolerabakterier, da kolerabakterier er følsomme over for syre. under en pH på 6,043, s.556. Acidose af serum, der behandler kolera 43, s.601, kan blive for høj, så denne lavere hæmning kan også være et kompromis for at hjælpe med at løse en sådan situation. Nettoeffekten af ​​glukokortikoider er at omvendt forsure serumet.

Chlorid er tæt forbundet med kaliumtab, fordi når cellen taber kalium for at træde i stedet for serumtab og natrium migrerer ind, skal chlorid også udskilles som den eneste ion, der har en chance for at opretholde serum-pH. I en kaliummangel går klorid tabt. 55 Dette er en alvorlig omstændighed i naturen, fordi klorid ikke bindes særlig godt til jord. Det er et stærkt begrænsende element inde i landet, hvor vegetationen som regel er blottet for det. Nogle indikationer på dets betydning er, at det er det eneste essentielle næringsstof, vi kan opdage og blive tiltrukket af andet end vand [den salte smag].

Nettokloridsekretion i tarmene er omvendt nedsat af cortisol in vitro [methylprednisolon]. 56 Koleratoksin tvinger chloridsekretion til at vende fra strømning indad til større strømning udad. 57 Kortisol har således en tendens til omvendt at neutralisere koleraens virkning. Der er ingen nettobevægelse af klorid af koleratoksin in vivo. 58 Det er muligt, at denne egenskab er relateret til at holde serum-pH lav som nævnt ovenfor, det vil sige sur. Det er muligt, at bevægelse af natrium og/eller klorid ind i tarmene er den største fordel, som diarrébakterier forsøger at vinde ved, at deres vand mister toksin.

Immunsystemet er meget følsomt over for kobber tilgængelighed. Milt fra kobbermangel dyr viser ringe vækst under infektioner. 59, s.334 Selv en mild mangel forårsager miltafledte immunceller til at være væsentligt mindre kompetente som stimulatorer generelt og også til at blive stimuleret af endotoksin, pokeweed eller concanavalin A. 60 Resistens mod infektion reduceres noget af en mangel. 59, s.334 En reduktion af neutrofiler er det første symptom på en mangel hos børn. 59, s. 336

Det er derfor sandsynligt, at øget kobber til immunformål er årsagen til, at mange kobberenzymer er omvendt hæmmet i et omfang, som ofte er 50 % af deres samlede potentiale af cortisol. 59, s.337 Dette inkluderer lysyloxidase, et enzym, der bruges til at tværbinde kollagen og elastin. 59, s.334 DOC virker i samme retning som cortisol for lysyloxidase. 59, s.337 Særlig værdifuld for immunitet er den omvendte nedlukning af superoxiddismutase af cortisol 61, da dette kobberenzym næsten helt sikkert bruges af kroppen til omvendt at tillade superoxid at forgifte bakterier. Superoxid er dødelig for kolera. 62 Indikation af, at superoxiddismutase er involveret i immunitet, er, at fagocytisk aktivitet reduceres af frie radikaler. 63

Den sikreste måde at transportere kobber til immunsystemet på ville være ved hjælp af transportproteinet, 59, s.335 ceruloplasmin. Dette undgår kobbertoksicitet, når kobbertilgængeligheden til cellerne fra leveren øges, da ceruloplasminkobber ikke er i ligevægt med serumet. 59, s.335 Konceptet om, at ceruloplasmin bruges af immuncellerne som en kilde til kobber, understøttes af det faktum, at ceruloplasmin firdobles i fyldte kyllinger under infektion 64 og flere antigener hæver plasmaceruloplasmin hos pattedyr 64, s.557 af en ukendt hormon, som foreløbigt er blevet foreslået at være leukocyt endogen mediator, ved lave ACTH-niveauer. 65, s.557 Cortisol bruges ikke til omvendt stimulering af ceruloplasmin. Jeg formoder, at grunden til, at cortisol ikke bruges, er, at stress også kræver ekstra kobber, og ved høje ACTH-niveauer bruges epinephrin til dette formål. 65, s.556 Transport af kobber som ion er ikke så vigtigt for at nægte kobber til patogener under fordøjelsessygdomme, hvilket sandsynligvis er grunden til, at DOC omvendt mister kobber fra leveren og hæmmer leverens optagelse noget og giver dermed immuncellerne frit kobber til at supplere ceruloplasminkilde. 66 Nogle vil måske hævde, at det ikke er sandsynligt, at immuncellerne er afhængige af ceruloplasmin, da mennesker med Wilsons sygdom, hvor ceruloplasmin ikke kan syntetiseres, ikke er tilbøjelige til at blive smittet. Sådanne mennesker kan dog heller ikke transportere kobber til galdeudskillelsesproteinerne, så deres celler er allerede belastede og endda overbelastede med kobber.

Cortisol forårsager en omvendt fire- eller femdobling af metallothionein, 67 et kobberlagerprotein. Dette kan være for at tilvejebringe mere kobber til ceruloplasminsyntese. Cortisol har en modsat effekt på alfa-aminoisosmørsyre end på de andre aminosyrer. 68 Hvis alfa-aminoisosmørsyre bruges til at transportere kobber gennem cellevæggen, vil denne anomali muligvis blive forklaret.

Der er en fordel ved at holde et dyr i ro under en infektion. Dette er sandsynligvis årsagen til, at hippocampus stimuleres af corticosteron til at producere stærke følelser af frygt hos mus og af en hukommelsessvækkelse, der nedsætter evnen til at begrænse frygten til den relevante kontekst. Dette producerer posttraumatisk stresslidelse [121]. DIVERSE

En lang række andre molekyler og processer er påvirket af glukokortikoider, som jeg ikke kan binde endegyldigt ind i immunsystemet på nuværende tidspunkt. En overfladisk undersøgelse har afsløret ingen for mig, der er i modstrid med denne afhandling. De omfatter lugtfølsomhed, smag af klorid, smerte, appetit, feber, immuncelleaktivitet, prostaglandiner gennem tilgængelighed af arachidonsyre, fibronectiner, kapillær permeabilitet, calciumabsorption, intestinal permeabilitet, fosfat, depression, oxidation af klorid, dannelse af frit ilt, blod blodpladeaktiverende faktor, T-cellevækstfaktorfølsomhed og lysosommembran. Nogle af disse menes at være kontrolleret af et andet budskabsprotein, lipocortin, via dets virkning på fosfolipaser. 69

Mange gram-negative bakterier har udviklet en meget potent måde at undergrave cortisol-kontrollen af ​​immunitet. De har et lipopolysacharrid kaldet endotoksin på deres cellevæg. Noget endotoksin eroderer fra væggen, og mere frigives til blodbanen, når polymorfoleukocytter udstøder affald fra bakterier, som de har opslugt. 70 Lipidet En del af molekylet stimulerer hypothalamus til at udskille store mængder CRF (corticotrophin releasing factor). En mængde endotoksin, som ikke forårsager andre symptomer end mild feber, forårsager en seks gange stigning i ACTH, utvivlsomt fra CRF-stimulering. 71 Aktivitet vises en time efter, at endotoksin kommer ind i blodet, er maksimalt efter 2 timer og er næsten ikke-detekterbar efter 3-4 timer. 116 TNF vises på samme tid, den samme fraktion og samme varmefølsomhed 116 . Da denne måde at omgå ACTH-immunitetskontrol først opstod, må det have været katastrofalt for hvirveldyrs liv.

Der er tilsyneladende udviklet en måde at detektere endotoksin på, og også en måde at bruge det til at aktivere en række reaktioner, hvoraf nogle minder om glukokortikoiders omvendte virkninger. Nogle reaktioner er feber, dannelse af interferon af miltceller samt deling af miltceller, syntese af IL-6, aktivering af komplement ved tre mekanismer, dannelse af hypotension (lavt blodtryk), stimulering af adhærens og oxidative processer af neutrofiler, aktivering af et udbrud af aktivitet i makrofager i ekstremt små mængder, proliferation og modning af B-celler, suppression af koleratoksin, lavt serumglukose, metabolisk acidose og talrige andre funktioner. 73 Mus, som mangler disse evner, er modtagelige for gramnegative sygdomme. 73 De fleste af disse responser medieres af peptidhormonet cachectin, også kaldet cachexin, eller tumornecrosing factor (TNF) udskilt af makrofager, og de varer kun de første par timer. 74 At detektions- og katektinsystemet udviklede sig efter endotoksinangrebet på ACTH udviklede sig, indikeres af den meget anderledes udseende af responskurven for endotoksin i modsætning til cachectin. 99 Hvis både cachectin og gamma-interferon fjernes af antistoffer, formerer bakterier sig meget hurtigt til værtens død. Lipid A-fraktion af endotoksin øger det lokale IgA-respons på slimhindepåført antigen [koleratoksin], i det mindste når lipid A og antigen er forbundet på en liposombærer. 75 GRMF'ers (glukokortikosteroid respons modificerende faktorer - sandsynligvis glycoproteiner) sekreter stimuleres af endotoksin. 76 Antidiuretisk hormon stiger hurtigt tyve gange på kun 15 minutter. 77 Endotoksin må derfor virke direkte på kilden til dette hormon gennem cachectin, efter min mening ved en sekundær evolutionær reaktion fra værterne. Kroppen tvinger således endotoksin til at igangsætte en foreløbig hurtig reaktion, selv før antigenerne kan aktivere en reaktion, og slukker den derefter hurtigt igen assisteret af en cachectin-halveringstid på kun seks minutter. 78

Frigivelsen af ​​endotoksin ved fagocytose nævnt ovenfor er sandsynligvis årsagen til, at glukokortikoider hæmmer fordøjelsen, men ikke makrofagernes optagelse af bakterier.79 Denne mekanisme giver sandsynligvis kroppen tid til at montere sin cachectin, GRMF, antistof mod endotoksin og andre forsvar, før de endotoksinholdige cellevægge frigives til serumet.

Det ville være fordelagtigt, hvis ACTH-produktionen kunne afbrydes under angreb. Muligvis afgifter to proteiner endotoksin. 80 Tilsyneladende har en mekanisme udviklet sig til at få endotoksin til at miste sin evne til at fremtvinge ACTH-sekretion på få timer. 81 Dette tab kan være svært at kontrollere, fordi lymfocytter har udviklet evnen til at udskille et protein, interleukin 1 [IL-1], som har en funktion af at stimulere cortisolsekretion 5 , hvilket det gør indirekte ved at stimulere corticotropin releasing factor (CRF) 97 , ligesom IL-6 gør (virkemåden for IL-6 er ukendt for mig). Med andre ord overtager immunsystemet sin egen regulering. Et sådant system ville være nødvendigt, hvis ACTH-faldet var alvorligt, fordi selv immunsystemets celler kræver vedligeholdelsesmængder af glukokortikoider. Disse glukokortikoidhormoner får immuncellerne til at stige til en topaktivitet ved lave koncentrationer og derefter falde igen ved stigende koncentrationer. 82 IL-1 systemet har en fremragende negativ feedback. 83 IL-1 bevarer stadig i det mindste en del af kamp eller flugt-tilsidesættelsen, fordi den er synergistisk med CRF i dens langsigtede virkninger. Cachectin stimulerer også ACTH-produktionen noget ved en direkte effekt på hypofysen, 84 muligvis en fordel de første par timer, især hvis nedlukningen af ​​ACTH er hurtig.

Det ville synes ønskeligt, hvis det overskydende kortisol kunne ødelægges, og kortisols halveringstid bliver markant reduceret. 83 Det, der virkelig gør IL-1-systemet praktisk, er udviklingen af ​​et glykoprotein produceret af T-celler kaldet glucocorticoid response modifying factor (GRMF'er, også GAF), som sammen med IL-1 har evnen til at hæmme immunresponset. celler til kortisol. 6 Med andre ord hæves setpunktet for kortisol. Således kan de nu mange kilder til ACTH-stimulering rummes.

GRMF-systemet har opnået en fordel, som den tidligere kontrol med kun kortisol ikke nød. Da GRMF'er ikke hæmmer cortisols effekt på immunsuppressorcellerne, 6 som tidligere nævnt, skal de øvrige immunceller trappes op til et endnu større vanvid. Jeg formoder, at et primært pres, der tvang udviklingen af ​​dette system, var fremkomsten af ​​endotoksin. Presset må have været intenst, fordi nogle meget virulente sygdomme er endotoksin involveret. De omfatter kolera, tyfus, lungebetændelse, salmonella, campylobacter og meningitis. Ikke-gramnegativ malaria kan måske også syntetisere endotoksin 85, men hvis det er tilfældet, sandsynligvis ved en eller anden gammel rekombinant genhændelse. Der er endnu ikke opnået beviser for, at GRMF'er påvirker de fleste af de fysiologiske processer, der påvirkes af kortisol bortset fra immuncelleaktivitet. Imidlertid blokerer GRMF phosphoenolpyruvat og formår ikke at blokere Dibutyryl cyklisk AMP-induceret enzymsyntese og tyrosinaminotransferase. 86, 87 Jeg er ikke bekendt nok med disse systemer til at kunne udtale mig om disse fænomeners betydning for immunsystemet.

KONKLUSIONER

Hvis glukokortikoider virkelig er immunkortikoider som foreslået, bør det være muligt at bruge eksisterende information til at udtænke strategier til at håndtere infektion. Det virker sandsynligt, at det vil være fordelagtigt at holde patienten fri for stressende tanker og handlinger, varm, 88 ved et lavt fødeindtag [bortset fra virus] og ved et højt kobberindtag (før infektion). En måde at mindske stress på synes at være ved hjælp af massage. Det er muligt, at afstå fra kaffe, te, sodavand eller kakao, også på grund af koffeinens effekt på kortisol. 90 Dette gælder sandsynligvis også for lakrids. Hvis patienten ikke kan beskyttes mod stress, ville C-vitamin (ascorbinsyre) kosttilskud sandsynligvis være nyttige, for de siges at have den virkning at blokere en stigning i corticosteron som følge af stress 91 . Der er en diskussion om sygdomme, hvor C-vitamin ville være fordelagtigt, for nogle meget fordelagtigt. Fordelen kan forsvinde på andre tidspunkter, fordi corticosteron siges at stige noget, normalt. 91 At sikre sig, at patienten har rigeligt med vand under serumsygdom er sandsynligvis fordelagtigt på grund af den effekt vandstatus har på kortikosteron som nævnt under "Vand". Faste ved middagsmåltidet kan vise sig at være en god strategi, da cortisol viser en stigning, hvis man spiser, men ikke ved aftensmåltidet. 92

Også 250 watt infrarøde varmelamper, der skaber en kunstig meget høj feber 89 , 98 , især på tandbylder 113 , direkte på den inficerede del (undtagen svampe [personlig observation] ), er sandsynligvis meget effektive. Immunsystemet stimuleres af en temperaturstigning. Dette kunne være et svar opstået af interleuken-1 106 . Dette er blevet påvist for interleuken 1 og interleukin-2 ved postoperativ hypotermi 107 . Varme stimulerer også tumornekrosefaktor (TNF) 108 . Det kunne være årsagen til, at evnen til at skabe feber opstod 109 . Fordoblingstid af pneumokok meningitis hos kaniner øges ved febertemperatur, og at bakterier slet ikke voksede ved 41 grader celsius i hverken sojabouillon eller hjernevæske 110 . Så det ser ud til, at effektiviteten af ​​kropstemperaturens effektivitet afhænger af mere end forbedring af immunsystemet. Det er tænkeligt i lyset af deres resultater, at feberen i stedet for at feberen udviklede sig for at forstærke en medfødt egenskab ved immunsystemet, udviklede feberen sig til at udnytte en medfødt ineffektivitet af de fleste bakterier ved høje temperaturer, og immunsystemet udviklede sig til at være mest effektiv under feber. Det er vigtigt at skabe kunstig feber så hurtigt som muligt, fordi det er mest effektivt tidligt på 111 .

Effektiviteten af ​​disse strategier bør fastlægges så hurtigt som muligt med kontrollerede forsøg på primater og gøres kendt for offentligheden tidligt. Sådanne eksperimenter ville vise sig at være meget omkostningseffektive sammenlignet med hospitalsindlæggelse. At stole på fornemmelser baseret på viden om lignende kemi, gamle koners historier og ændringer af symptomer med kemikalier, som selv lægestanden gør i øjeblikket, er trist og sindssygt. Få vil ændre deres livsstil, medmindre de er overbevist om, at sagen er etableret. Det er yderst ønskeligt, at teorien bag enhver parameter forstås, fordi selv små variationer i patientens omgivelser nogle gange kan give en ellers ønskelig strategi bagslag. Ernæringsindtagelse og indtagelse af gifte og medicin varierer voldsomt i vores samfund, så behandlinger baseret udelukkende på empiriske undersøgelser, som det er det sædvanlige i lægestanden i dag, kan være mere end mildt ufordelagtige i særlige tilfælde. Det er simpelthen ikke muligt at tage noget for givet i mangel af et eksperiment. Jeg har en stærk mistanke om, at lægestandens nuværende holdning om, at kalium aldrig kan være mangelfuld, eller at leddegigt umuligt kan være en kronisk kaliummangel, selvom der aldrig er blevet rapporteret noget eksperiment (indtil Rastmaneshs seneste eksperiment 120 ), vil bevise at tage tragisk fejl, for eksempel.

Derudover forekommer der mig at være underforståede muligheder for klinisk intervention mod virulente sygdomme. Et rekombinant produceret antistof mod ACTH eller CRF kunne tænkes at have betydelig værdi tidligt i sygdomme, som fremtvinger deres sekretion. Måske endnu mere værdifuldt og sikrere ville være et antistof mod endotoksin. Infektion er som en papirkurvbrand. Det bør snuses tidligt, før det bliver et rasende inferno. Rekombinante GRMF'er kan også vise sig at være værdifulde tidligt i næsten enhver sygdom. Hvor GRMF'er kan vise sig at være uvurderlige på alle stadier, kunne være i de sygdomme, som kompromitterer T-cellerne, såsom AIDS, og dermed forhåbentlig løser det mulige relative overskud af glukokortikoider i AIDS. 93 Selvfølgelig skal hyppigheden af ​​injektioner for peptider tage højde for peptidets halveringstid for at være effektiv. Massive daglige doser ville være ineffektive og muligvis farlige i mange tilfælde. Ceruloplasmin-injektioner ville sandsynligvis være i orden for personer, der vides at have en kobbermangel.

Det synes tænkeligt, at hvis der kunne udvikles en stamme af kolerabakterier, som ikke kunne syntetisere c-AMP-toksin eller noget andet toksin, indkapslet i enteriske tabletter for at omgå mavesyrerne og sluges i store mængder, kunne det virke forebyggende. til kolera under en epidemi ved at give overvældende konkurrence til virulent kolera i tarmene. Det kan endda være effektivt efter en infektion.

Under alle omstændigheder forekommer det mig at være meget tåbeligt at administrere kortisol til enhver klasse af mennesker, hvis immunsystem er kendt for at være svagt, såsom gigt. Hvis det ønskes at øge cortisols påvirkning i kroppen, hvorfor så ikke bruge noget sikkert som kaliumtilskud, eller endnu bedre og sikrere, bladrige ukogte grøntsager? 17, s.447 Samtidig ville det løse problemet med de andre påvirkninger med lavt indhold af kalium i hele kroppen, som konsekvent rammer gigt. Gigt har vist sig at blive bedre med en vegetabilsk kost. 94 Gigt har normalt kortisol, 95 så det lavere antal glukokortikosteroidreceptorer, 95 eller muligvis en unormal GRMF-sekretion, skal være involveret, måske udløst af selve kaliummanglen eller en eller anden gift. At forsøge at løse problemet ved at injicere kortisol i mere end kort tid forekommer mig som farligt. En forfatter opsummerede det således: "Det er utroligt, hvor effektiv kortisol er til at få en tilsyneladende håbløs patient på benene igen. Nogle gange er det så effektivt, at han kan gå hele vejen til obduktionsbordet". Kortisol er ikke et lægemiddel, det er et hormon, et hormon, hvis virkninger forgrener sig gennem flere funktioner i de fleste cellegrupper i kroppen. En indikation af, hvor fundamental det er, er, at leverens RNA-syntese i adrenalektomiserede rotter simuleres 2-3 gange af cortisol. 96 Det er presserende, at virkningerne af alle kendte essentielle næringsstoffer og gifte, der vides at blive indtaget i øjeblikket, testes mod gigt, især kalium, som sidst aldrig er blevet testet (selvom Rastmanesh har et eksperiment, som er blevet offentliggjort, med meget opmuntrende resultater 120 ). Når man tester kalium, er det afgørende at sikre sig, at vitamin B-1 er tilstrækkeligt, fordi vitamin B-1 mangel skaber hjertesygdomme, når kalium er tilstrækkeligt, men ikke når kalium er mangelfuldt.

Immunsystemet er ekstremt vigtigt for os, så den nuværende udforskning af immunitet bør fortsætte med alle kendte midler. Men mens du udforsker, skal du dog skelne mellem kortisol og kortikosteron, bruge de naturlige versioner, bruge fysiologiske mængder til mindst en del af eksperimentet, bruge andre dyr end gnavere og oversætte jargon. Hvad angår det sidste, er immunitet vigtig og ekstremt kompliceret. Få teoretikere er eksperter i alle faser af det og alle ordforråd.

Der må under ingen omstændigheder udføres rekombinante eksperimenter, som giver en mikrobe evnen til at syntetisere cortisol, ACTH, CRF eller noget hormonmolekyle, som aftager i koncentration eller virkning under infektion. Intet eksperiment af nogen art bør udføres på nogen mikrobe, der syntetiserer endotoksin, såsom Escheriischia coli. Der er tusindvis af andre arter.

Sundheden for mennesker i USA er afgrundsdyb, og en stor del af det er dårlig ernæring. Som lægen fra det 12. århundrede, der forsøgte at helbrede ved diæt, før han indgiver lægemidler, sagde: "Ingen sygdom, der kan behandles med diæt, bør behandles på nogen anden måde" eller som Hippokrates udtrykte det i 460 - 377 f.Kr. "Hvis vi kunne give hvert individ den rigtige mængde næring og motion, ikke for lidt og ikke for meget, vi ville have fundet den sikreste vej til sundhed." Det ser ud til, at en sund livsstil har været kendt i lang tid. Det er min overbevisning, at en uforarbejdet , ufrosset, ikke på dåse, kost med højt indhold af grøntsager ville holde et stort flertal af mennesker rimeligt sunde og uden behov for modediæter. 80 % af amerikanerne spiser ikke tilstrækkelige grøntsager, men selvom 72 % af amerikanerne tager vitamin- eller mineraltilskud dagligt eller nogle gange [Sardi p148], deres helbred er grusomt, især gamle mennesker..

Jeg vil foreslå, at en delvis løsning på problemet med dårlig kaliumernæring ville være at lægge en afgift på al mad, der har fået fjernet kalium af fødevareproducenter, og fuldstændigt finansiere al Medicare og arbejdstagers kompensation for skader og sygdom, der er relateret til leddegigt , hjertesygdomme og forhøjet blodtryk. Dette ville også tage den besværlige skattebyrde, der nu er påført dem, og lægge den på skuldrene af dem, der forårsager problemet

Forfatteren, Charles Weber, har en grad i kemi og en kandidatgrad i jordbundsvidenskab. Han har forsket i kalium i 50 år, primært en biblioteksforskning. Han har helbredt sin egen tidligt opståede gigt (33 år) ved hjælp af kaliumtilskud. Han har publiceret artikler om beslægtede emner i The Journal of Theoretical Biology (1970, 1983), The Journal of Applied Nutrition (1974), Clinical and Experimental Rheumatology (1983) og Medical Hypotheses (1984, 1999).

Alle trykte rettigheder til denne artikel er forbeholdt. Elektroniske rettigheder frafaldes.

E-mail til isoptera på att.net eller 1 828 692 5816 (USA)

NOGLE LINKS TIL SUNDHEDSARTIKLER

For nyttige diskussioner se: For en måde at helbrede tandbyld med cashewnødder.Der er også en artikel, som foreslår nogle spekulationer om diabetes. Hvis du har CFS (chronic fatigue immune deficiency syndrome), kan denne anmeldelse være nyttig. Der er beviser for, at mobiltelefoner kan producere tumorer. Det ser ud til at være en god idé at bruge fjernstyrede øretelefoner.

Se dette websted for nogle links til sundhedsartikler.
For en procedure, der diskuterer tetrathiomolybdat til at fjerne kobber og dermed forhindre yderligere solid cancervækst og Hodgkins, se dette websted. Dette vil måske tage lidt tid, før du kan overtale en læge til at prøve tumornekrosefaktor eller interferon eller et opioidantagonistpræparat kaldet Naltrexone (Naltrexon i den store 50 mg størrelse, oprindeligt fremstillet af DuPont under varemærket ReVia, sælges nu af Mallinckrodt som Depade og af Barr Laboratories under det generiske navn naltrexon), der blokerer nogle endorfinreceptorer. Denne blokering menes at forårsage, at kroppen midlertidigt udskiller flere endorfiner, især efter midnat om natten. Disse endorfiner menes at stimulere immunsystemet, og især at stimulere TH-1 eller type 1 antiviral respons ved nedsat interleukin-4 og med øget gamma interferon og interleukin-2 og en samtidig reduktion af type 2 antibakteriel respons [Sacerdote ]. Det ser ud til at være særligt effektivt til at minimere symptomer og forsinke progression af multipel sklerose (MS). Der er lægemidler anført på dette websted, som ikke bør tages sammen med lavdosis Naltrexon, inklusive kortisol. Der er information på dette websted for at afbøde bivirkninger, herunder begyndende med doser på én milligram. Råd om, hvordan du går videre, hvis du har taget kortisol, kan ses her. Der er lægemidler anført på dette websted, som ikke bør tages sammen med lavdosis Naltrexon, inklusive kortisol. Råd om, hvordan du går videre, hvis du har taget kortisol, kan ses her. (se også disse websteder på dette websted og en prøveversion). Nogle få læger har haft opmuntrende resultater i Crohns sygdom, og endda til en vis grad i kræft. Lave doser af Naltrexon (LDN), 1,5 til 4,5 milligram, ved sengetid anvendes (timing er vigtigt, og det er vigtigt ikke at købe former for langsom frigivelse). Det siges at have ingen kendte dårlige bivirkninger ved disse doser ud over søvnløshed den første uge eller to hos nogle. Der er også rapporter fra en omfattende undersøgelse på dette websted. og en omfattende diskussion her på siden. Jeg tror, ​​at nogle kliniske undersøgelser af Naltrexone er i orden, og det bør ikke være et receptpligtigt lægemiddel (jeg har en anmodning om at gøre Naltrexone til et håndkøbslægemiddel med Center for Drug Evaluation and Research FDA Rockville MD 20857, Re Docket No. 2006P -0508-CPI. Måske hvis nok folk skrev til støtte for andragendet, kunne det blive vedtaget). Selvom bivirkninger forekommer usandsynlige, er det ikke bevist over længere perioder. Hvis du prøver det (det er en receptpligtig medicin i USA), forekommer det sandsynligt, at du skal afbryde behandlingen, hvis du får en bakteriel infektion i lyset af dets hæmning af antibakteriel respons. Dr. Gale Guyer fra Advanced Medical Center i Zionsville, Indiana bruger det også mod kræft. Dr. Bihari har vist lovende resultater for en stor procentdel af sine kræftpatienter.

Der er et websted tilgængeligt, som viser. fødevarer med højt indhold af ét næringsstof og lavt indhold af et andet (inklusive kalorier). Dette sidste sted bør være særligt nyttigt for en hurtig liste over fødevarer, der skal overvejes først, eller for dem, der skal begrænse et andet næringsstof på grund af genetiske vanskeligheder med absorption eller udnyttelse.

Alle trykte rettigheder til denne artikel er forbeholdt. Elektroniske rettigheder frafaldes.

1. Davies E. Keyon, C.J. Fraser, R. "Calciumioners rolle i mekanismen for ACTH-stimulering af kortisolsyntese." Steroids 45: 557, 1985.

2. Plotsky, P.M. Sapolsky, Otto S., RM. "Hæmning af immunoreaktiv kortikotropin-frigørende faktorsekretion i den hypofysiske portalcirkulation ved forsinket glukokortikoid feedback." Endocrinology 119: 1126, 1986.

dd 3. Nishida, S. Matsumuru, S. Horino, M. Ogama, H. Tenku, A. "Variationerne af plasmakortikosteron/kortisolforhold efter ACTH-stimulering eller dexamethasonadministration hos normale mænd." Journal of Clinical Endocrinol. Metab. . 45: 585, 1977.

4. Palacios, R. Sugawara, I. "Hydrocortison ophæver spredning af T-celler i autolog blandet lymfocytreaktion ved at gøre interleukin-2-producerende celler uresponsive på interleukin-1 og ude af stand til at syntetisere T-cellevækstfaktoren." Scandinavian Journal of Immunology 15: 25, 1982.

5. Besedovsky, H.O. Del Rey, A. Sorkin, E. "Integration af aktiverede immuncelleprodukter i immune endokrine feedbackkredsløb." s. 200 i Leukocytes and Host Defense Vol. 5 [Oppenheim, J.J. Jacobs, D.M., red.]. Alan R. Liss, New York, 1984.

6. Fairchild, S.L. Shannon, K. Kwan, E. Mishell, R.I. "T-celle-afledte glukokortikosteroidlymfocytter og et T-cellehybridoma." Journal of Immunology 132: 821, 1984.

7. Dvorak, M. "Plasma 17-hydroxycorticosteroid niveauer i sunde og diarré kalve." British Veterinarian Journal 127: 372, 1971.

8. Newsholme, E.A., Leech, A.R. "Biokemi for de medicinske videnskaber." John Wiley & Sons, New York.

9. Mach, R.S. Fabre, J. "Kliniske og metaboliske virkninger af aldosteron." s. 736 i CIBA Foundation Colloquia on Endocrinology, VIII, 16: 361, 1955.

10. Mekalanos, J.J. Swartz, D.J. Pearson, GDN Hartford, N. Groyne, F. Wilde, M."Koleratoksingener: Nukleotidsekvens, deletionsanalyse og vaccineudvikling." Nature 306: 551, 1983.

11. Kernan, R.P. "Cell Potassium". John Wiley, New York. 1980.

12. Govan, C.D., Jr. Darrow, D.C. "Brugen af ​​kaliumchlorid til behandling af diarré hos spædbørn." Journal of Pediatrics 38: 541, 1946.

12a. Colwell RR 1996 "Globalt klima og den smitsomme sygdom: koleraparadigmet." Science 274 2125-2031.

13. Donowitz, M. Binder, H.J. "Effekt af enterotoksiner fra Vibrio Cholerae, Escherichia coli og Shigella Dienteriae Type 1 på væske- og elektrolyttransport i tyktarmen." Journal of Infectious Diseases. 134: 135, 1976.

14. Hornyck, A. Meyer, P. Milliez, P. "Angiotensin, Vasopressin, and Cyclic AMP: Effects on Sodium and Water Fluxes in Rate Colon." American Journal of Physiology. 224: 1223, 1973.

15. Knight, R.P., Jr. Kornfield, D.S. Glaser, G.H. & Bondy, P.K. "Effekter af intravenøs hydrocortison på elektrolytter i serum og urin hos mennesker." Journal of Clinical Endocrinology 15: 176, 1955.

16. Bia, M.J. Tyler, K. Deronzo, R. "Effekten af ​​Dexamethason på renal kaliumudskillelse og akut kaliumtolerance." Endocrinology 113: 1690, 1983.

17. Weber, C.E. "Corticosteroid Regulation of Electrolytes." Journal of Theor. Biology 104: 443, 1983.

18. Gardner, L.I. "Eksperimentel kaliumudtømning." Journal of Lancet 73: 190, 1953.

19. Barger, A.C. Berlin, R.D. Tulenko, J.F. "Infusion af aldosteron, 9 alfa-fluorhydrocortison og antidiuretisk hormon i nyrearterien hos normale og adrenalektomiserede ikke-bedøvede hunde: Effekt på elektrolyt- og vandudskillelse." Endokrine. 62: 804, 1958.

20. Schneider, E.G. Radke, K.J. Ulderich, D.A. Taylor, R.E., Jr. "Effekt af osmolalitet på aldosteronsekretion." Endocrinology 116: 1621, 1985.

21. Dollman, D. Edmonds, C.J. "Effekten af ​​aldosteron på kloridtransport af proksimale og distale rottevoloner in vivo." Journal of Physiology. London, 250: 597, 1975.

22. Adler, S. "En ekstrarenal virkning af aldosteron på pattedyrs skeletmuskulatur." American Journal of Physiology 218: 616, 1970.

23. Mikosha, A.S. Pushkarov, I.S. Chelnakova, I.S. Remennikov, G.Y.A. "Kaliumstøttet regulering af hormonbiosyntese i binyrerne hos marsvin under virkning af dihydropyridiner: mulige mekanismer for ændringer i steroidogenese induceret af 1,4, dihydropyridiner i dispergerede binyrebarkceller." Fiziol. [Kiev] 37:60, 1991.

24. Mendelsohn, F.A. Mackie, C. "Relation af intracellulær K+ og steroidogenese i isolerede binyrezona Glomerulosa og Fasciculata celler." Clinical Sci. Mol. Medical 49: 13, 1975.

25. Scholer, D. Birkhauser, M. Pyetremann, A. Riondel, A.M. Vallotton, M.B. Muller, A.F. "Respons af plasmaaldosteron på angiotensin II, ACTH og kalium hos mennesker." Handling. Endokrinol. 72: 293, 1973.

26. Gorbman, A. Dickhoff, W.W. Vigna, S.R. Clark, N.B. Muller, A.F. Sammenlignende endokrinologi. John Wiley and Sons, New York.

27. Sandle, G.I. Keir, M.G. Record, CO. "Effekten af ​​hydrocortison på transporten af ​​vand, natrium og glukose i Jejunum." Scandinavian Journal of Gastroenterol. 16: 667, 1981.

28. Mason, P.A. Fraser, R. Morton, J.J. "Effekten af ​​natriummangel og angiotensin II-infusion på den perifere plasmakoncentration af 18 hydroxycorticosteron, aldosteron og andre kortikosteoider hos mennesker." Steroid Biochemistry 8: 799, 1977.

29. Tan, S.Y. Mulrow, P.J. "Regulering af 18 hydroxydeoxy-corticosteron i hastigheden." Endocrinology 102: 1113, 1978.

30. Doyle, M.P. "Campylobacter i fødevarer." Campylobacter-infektion hos mennesker og dyr. CRC, Boca Raton.

31. Relman, A.S. Schwartz, W.B. "Effekten af ​​DOCA på elektrolytbalancen hos et normalt menneske og dets forhold til natriumchloridindtag." Yale Journal of Biological Medicine 24:540, 1952.

32. Wilson, D.L. "Direkte virkninger af binyrekortikosteroider på elektrolytindholdet i kanin-leukocytter." American Journal of Physiology. 190: 104, 1957.

33. Tobian, L., Jr. Binion, J.T. "Arterievægselektrolytter i nyre- og DCA-hypertension." Journal of Clinical Investigation 23: 1407, 1954.

34. Boykin, J. de Torrent, A. Erickson, A. Robertson, G. Schrier, R.W. "Rollen af ​​plasma-vasopressin i svækket vandudskillelse af glukokortikoidmangel." Journal of Clinical Investigation 62: 738, 1978.

35. Dingman, J.F. Gonzalez-Auvert Ahmed, A.B.J. Akinura, A. "Antidiuretisk hormon ved binyrebarkinsufficiens." Journal of Clinical Investigation 44: 1041, 1965.

36a. -Gutenbrunner C, Schreiber U. Circadian variationer af urinudskillelse og binyrebarkfunktion i forskellige tilstande af hydrering hos mennesker. Prog Clin Biol Res. 227A:309-16, 1987.

36. Aguilera, G. Lightman, S.L. Kiss, A. "Regulering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen under vandmangel." Endocrinology 132: 241, 1993.

37. Barseghian, G. Levine, R. "Effekt af kortikosteron på insulin- og glukagonudskillelse af den isolerede perfuserede rottepancreas." Endocrinology 106: 547, 1980.

38. Barseghian, G. Rachmiel, L. Epps, P. "Direct Effect of Cortisol and Cortisone on Insulin and Glucagon Secretion." Endocrinology 111: 1648, 1982.

39. Knochel, J.P. "Role of Glucoregulatory Hormones in Potassium Homeostase." Kidney International 11:443, 1977.

40. Curry, D.L. Bennett, L.L. "Dynamics of insulin release by perfused rate pancreas: effects of hypophysectomy, growth hormone, adrenocorticotropic hormon and hydrocortisone." Endocrinology 93: 602, 1973.

41. Bartlett, G.R. MacKay, E.M. "Insulin Stimulation of Glycogen Formation in Rate Abdominal Muscle." Proc. Exp. Biological Medicine 71: 493, 1949.

42. Ja, K.Y. Moog, F. "Inflydelse af skjoldbruskkirtlen og binyrerne på væksten af ​​fosfatase- og disaccharidaseaktiviteterne." Journal of Exp. 200: 337, 1977.

43. Finklestein, R.A. "Kolera." CRC Critical Reviews in Microbiology 2: 553, 1973.

44. Manchester, K.L. "Steder for hormonel regulering af proteinmetabolisme." s. 229, Mammalian Protein [Munro, H.N., red.]. Academic Press, New York.

45. Houck, J.C. Sharma, V.K. Patel, Y.M. Gladner, J.A. "Induktion af kollagenolytiske og proteolytiske aktiviteter af antiinflammatoriske lægemidler i huden og fibroblaster." Biochemical Pharmacology 17: 2081, 1968.

46. ​​Pospisilova, J. Pospisil, M. "Indflydelse af mineralocorticoider på kollagensyntese i subkutan granulom hos adrenalektomiserede og ikke-adrenalektomiserede mus." Physiologia Bohemoslovaca 19: 539, 1970.

47. Newby, T.J. Stokes, C.R. "Tarmens lokale immunrespons." CRC, Boca Raton.

48. Mand, A.J. Brandon, M.R. Dascelles, A.K. "Effekten af ​​kortikosteroid på absorption og endogen produktion af immunoglobuliner i kalve." Aust. Journal of Exp. Biol. Med. Sci. 55: 707, 1973.

49. Posey, W.C. Nelson, H.S. Branch, B. og Pearlman, D.S. "Effekterne af akut kortikosteroidterapi for astma på serumimmunoglobulinniveauer." J. Allergy Clin. Immunol. 62: 340, 1978.

50. Soffer, L.J. Dorfman, R.I. Gabrilove, J.L. "The Human Adrenal Gland." Febiger, Phil.

51. Welt, L.G. Hollander, W., Jr. Blythe, W.B. "Konsekvenser af kaliumudtømning." Journal of Chronic Diseases 11: 213, 1960.

52/ Damasco, M.C. Diaz, F. Anal, J.P. Lantos, C.P. "Akutte virkninger af tre naturlige kortikosteroider på syrebasen og elektrolytsammensætningen af ​​urin hos adrenalektomiserede rotter." Acta. Physiol. Latino Am. 29: 305, 1979.

53. Oelkers, W. Boelke, T. Bahr, V. Exner, P. Faust, B. Harendt, H. "Dosis Respons Relationships Between Plasma Adrenocorticotropin [ACTH], Cortisol, Aldosterone, and 18Hydroxycorticosterone after Injection of ACTH or Human Corticotropin -Releasing Factor in Man." Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 66: 181, 1988.

54. Kokshchuk, G.I. Pakhmurnyi, B.A. "Glukokortikoiders rolle i reguleringen af ​​nyrernes syreudskillende funktion." Fiziol. Z H SSR I.M.I.M. Sechenova 65: 751, 1979.

55. Luke, R.G. Wright, F.S. Fowler, N. Kashgarian, M. Giebisch, G.H. "Effekter af kaliumdepletering på renal tubulær chloridtransport i rotten." Nyre Int. 14:414.

56. Tai, Y. Decker, R.A. Marnane, W.G. Charney, A.N. Donowitz, M. "Effekter af methylprednisolon på elektrolyttransport af rotte-ileum in vitro." American Journal of Physiology 240-G346: 70, 1981.

57. Field, M. Fromm, D. Wallace, D.K. Greenough, W.B., III. "Stimulering af aktiv kloridsekretion i tyndtarmen ved kolera-eksotoksin." Journal of Clinical Invest. 48: 24a, 1969.

58. Charnes, A.N. Donowitz, M.J. "Forebyggelse og reversering af kolera Enterotoxin-induceret intestinal sekretion ved methylprednisolon-induktion af Na-K-ATPase." Journal of Clinical Invest. 57: 1590, 1976.

59. Weber, C.E. "Kobberrespons på reumatoid arthritis." Medical Hypotheses 15: 333-348, 1984.

60. Lukaseqycz, O.A. Prohaska, J.R. "Lymphocytter fra kobbermangelfulde mus udviser nedsat mitogenreaktivitet." Nutrition Research 3: 335, 1983.

61. Flohe, L. Beckman, R. Giertz, H. Loschen, G. "Oxygen-centrerede frie radikaler som formidlere af inflammation." s. 405, Oxidativ Stress (Sies H, red) Academic Press, New York.

62. Ghosh, S. Chatterjee, G.C. "Superoxiddismutaseaktivitet i Vibrio Cholerae Eltor i forhold til ilttoksicitet og bakteriedræbende virkning af nitrofurantoin." Journal of General Appl. Microbiology 25: 367, 1979.

63. Smith, N.C. "Den frie iltradikales rolle i uddrivelsen af ​​primære infektioner af Nippostrongylus Brasiliensis." Parisitology Research 75: 423, 1989.

64. Stivelse, B.C. Hill, C.H. "Hormonal induktion af ceruloplasmin i kyllingeserum." Sammenlignende Biochem. Physiol. 15: 429, 1965.

65. Evans, G.W. "Kobberhomeostase i pattedyrsystemet." Physiol. Review 53: 535, 1973.

66. Gregoriadis, G. Sourkes, T.L. "Regulering af hepatisk kobber i rotten af ​​binyrerne." Canadian Journal of Biochem. 48: 160, 1970.

67. Piletz, J.E. Herschman, H.R. "Hepatisk metallothioneinsyntese i neonatale broget-brindled mus." Biochem. Genet. 21: 465, 1983.

68. Chambers, J.W. Georg, R.H. og Bass, A.D. "Effekt af hydrocortison og insulin på optagelse af alfa-aminoisosmørsyre af isoleret perfunderet rottelever." Mol. Pharmacol. 1: 66, 1965.

69. Hirahata, F. "Lipocortinernes rolle i cellulær funktion som et andet budskab om glukokortikoider i antiinflammatorisk steroidvirkning." Schleseimer, R.P. Claman, H.N. Oronsky, A.L., red. Academic Press San Diego, NY.

70. Devoe, I.W. "Interaktionen mellem polymorfonukleære leukocytter og endotoksin i meningokoksygdom: En kort gennemgang." Canadian Journal of Microbiol. 26: 729, 1980.

71. Melby, J. C. Egdahl, R.H. Spink, W.W. "Sekretion og metabolisme af kortisol efter injektion af endotoksin." Journal of Lab. Klinisk medicin. 56: 50, 1960.

72. Curtis, M.J. Flack, I.M. Harvey, S.I. "Effekten af ​​Escherichia coli-endotoksin på koncentrationen af ​​kortikosteron og væksthormon i plasma af den indenlandske strømning." Res. Dyrlæge. Sci. 28: 123, 1980.

73. Beutler, B. Cerami, A. "Cachectic: More than a Tumor Necrosis Factor." Ny Engl. Journal of Medicine 316: 379, 1987.

74. Beutler, B. Cerami, C. "The Endogenous Mediator of Endotoxin Shock." Clin. Res. 35: 192, 1987.

75. Pierce, N.F. Sacci, J.B., Jr. Alving, C.R. Richardson, E.C. Rev. Infect. Disease 6:563, 1986.

76. Mishel, R.I. Bradley, L.M. Chen, Y.U. Grabstein, G.H. Shiigi, S.M. "Glukokortikosteroid-responsmodificerende faktorer afledt af tilbehørsceller." Annals N.Y. Acad. Sci. 332: 433, 1979.

77. Oyama, T.K. Toyooka, Y. Sato, S. Kondo. "Effekt af endotoksisk shock på nyre- og hormonfunktioner." Kan. Anaesth. Soc. Journal 25: 380, 1978.

78. Hall, N.R. Goldstein, A.L. "Endokrin regulering af værtsimmunitet." s. 536, Immunmodulationsmidler og deres mekanismer.

79. Mannel, D.J. "Endotoksinets mulige rolle i at formidle værtsresistens." Klin. Wochenschr. 60: 752, 1982.

80. Johnson, K.J. Ward, P.A. "Kravene til serumkomplement i afgiftning af bakteriel endotoksin." Journal of Immunol. 108: 611, 1972.

81. Jones, R.S. Howell, E.V. Eik-Nesk. "Inaktivering ved plasma af ACTH-frigørende egenskab af C-14-mærket bakteriel polysaccharid." Proc. Soc. af Exper. Biol. Med. 100: 328, 1959.

82. Finlay, G. J. Boothe, R.J. Marbrook, J. "Antistofresponser af humane lymfocytter in vitro-forstærkende virkninger af hydrocortison." Austr. Journal of Exp. Biol. Med. 57: 597, 1979.

83. Besedovsky, H. del Ray, A. Sorkin, E. Dinerello, C.A. "Immunoregulatorisk feedback mellem interleukin-1 og glukokortikoidhormoner." Science 233: 652, 1986.

84. Milenkovic, L. Rettori, V. Snyder, G.D. Beutler, B. McCann, S.M. "Cachectic ændrer hypofyseforreste hormonfrigivelse ved en direkte handling in vitro." Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 2418, 1989.

85. Clark, I.A. Virilizier, J.L. Carswell, E.A. Wood, P.R. "Mulig betydning af makrofagafledt mediator ved akut malaria." Aus. Inficere. Immun. 32: 1058, 1981.

86. Goodrun, K.J. Berry, L.J. "Effekten af ​​glukokortikoid-antagoniserende faktor på hepatomceller." Pro. Soc. Exp. Biol. Med. 159: 369, 1978.

87. Moore, R.N. Shackleford, G.M. Berry, L.J. "Glucocorticoid antagonizing Factor." Handbook of Endotoxin vol. 3, Cellular Biology of Endotoxin s. 123, Berry L.J., udg. Elsevier, Amsterdam, 1985.

88. Portanova, R. "Frigivelse af ACTH fra isolerede hypofyseceller: En energiafhængig proces." Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 140: 825, 1972.

89. Hanson, D.E. Murphy, P.A. Silicano, R. Shin, H.S. "Effekten af ​​temperatur på aktivering af thymocytter af interleukin I & II." Journal of Immunol. 130: 216, 1983.

90. De Pasquale, A. Coste, G. Trovat, A. "Effekten af ​​prostaglandiner på det øgede kortikosteronoutput induceret af koffein i rotten." Prostaglandiner Med. 3: 97, 1979.

91. Civen, M. Leeb, R.M. Wishnow, R.M. Morin, R.J. "Effekter af diætascorbinsyre og vitamin E-mangel på rotte binyrekolesterolestermetabolisme og vitamin E-mangel på rottebinyrekolesterolestermetabolisme og kortikosteroidogenese." Int. Journal of Vitamin Nutr. Res. 50: 70, 1980.

92. Quigley, M.E. Yen, S.S.C. "En stigning midt på dagen i kortisol samtidig med fødeindtagelse hos kvinder." Journal of Clinical Endocrinol. Metab. 49: 945, 1979.

93. Da Prato, R.A. Rothschild, J. "AIDS-viruset som en opportunistisk organisme, der inducerer en tilstand af kronisk relativ kortisoloverskud: Terapeutiske implikationer." Med. Hyp. 21: 253, 1986.

94. Kjeldson-Kragh, J. Hangen, M. Borchgrevink, C.F. Laerum, E. Eek, M. Mowinkel, P. Hovi, K. Forre, O. "Controlled Trail of Fasting and One Year Vegetarian Diet in Rheumatoid Arthritis." Lancet 338: s. 899, 21. oktober 1991.

95. Schlaghecke, R. Kornely, E. Wollenhaupt, J. Specker, C. "Glucocorticoid Receptors in Rheumatoid Arthritis." Arthritis Rheum 35: 740, 1992.

96. Kinney, F.T. Kull, F. J. "Hydrocortison-stimuleret syntese af nuklear RNA i enzyminduktion." Proc. Nat. Aad. Sci. U.S. 50: 493, 1963.

98. Kluger, M.J. Febers udvikling og adabtive værdi. American Sci. 66: 38-43.

99. Michie, HR, Spriggs, DR, Monogue, KR, Sherman, ML, Revhang, A., O'Dwyer, ST, Arthur, K, Dinerello, CA, Cerami A., Wolff, SM, Kufe, DW, & Wilmore, DW Surgery 104: 280, 1988.

101. Ueda Y, Honda M, Tsuchiya M, Watanabe H, Izumi Y, Shiratsuchi T, Inoue T, Hatano M. 1982 Respons af plasma ACTH og binyrebarkhormoner på kaliumbelastning ved essentiel hypertension. Jpn Circ J. 1982 Apr46(4):317-22.

102. Meng, J., Wyss A.R., Dawson M.R., Zhai, R. 1994 Primitiv fossilgnaver fra det indre Mongoliet og dens implikationer. Natur 370 134-136.

103.. Glass AI 2006 Nyt håb om at besejre retrovirus. Scientific American 294 46-55.

104. Bihari B 1995 Effekten af ​​lavdosis Naltrexon som et immunstabiliserende middel til behandling af HIV/AIDS. [brev] AIDS Patientpleje 9 3.

105. Mora, R, Makoto Iwata Bertus Eksteen, Si-Young Song, Tobias Junt, Balimkiz Senman, Kevin L. Otipoby, Aya Yokota Hajime Takeuchi, Paola Ricciardi-Castagnoli, Klaus Rajewsky, David H. Adams, Ulrich H. von Andrian 2006 Generering af tarm-Homing IgA-udskillende B-celler af intestinale dendritiske celler. Science 314 1157 1160.

106. Hanson DE Murphy PA Silicano R Shin HS. 1983 Temperaturens effekt på aktiveringen af ​​thymocytter af interleukin I & II. Journal of Immunol. 130 216,

107. Beilin B Shavit Y Razumovsky J Wolloch Y Zeidel A Bessler H. 1098 Effekter af mild perioperativ hypotermi på cellulære immunresponser. Anæstesiologi. 89(5) 1133-1140,

108. Zellner M Hergovics N Roth E Jilma B Spittler A Oehler R. 2002 Human monocytstimulering ved eksperimentel helkropshypertermi. Wien. Klin. Wochenschr . 114(3) 73-75.

109. Kluger MJ. 1978 Febers udvikling og adabtive værdi. American Sci. 66 38-43.

110. Lille PM T uber MG Hackbarth CJ Sande MA. 1986 Indflydelse af kropstemperatur på bakteriel væksthastighed i eksperimentel pneumokok meningitis hos kaniner. Inficere. Immun. 52(2) 484 487.

111. Bell J Moore GJ. 1974 Effekter af høj omgivelsestemperatur på forskellige stadier af rabiesvirusinfektion hos mus. Inficere. Immun. 10(3) 510 515.

112. Mora, et al. 2006 Generering af tarm-homing IgA-udskillende celler af intestinale dendritiske celler. Science 314 1157-1160.

113. Weber CE 2007. Oprettelse af lokal 'feber' ved hjælp af en infrarød lampe til at helbrede en tandbyld. Medicinske hypoteser 68(2):458. Epub 2006 26. september.

114. Onsrud M Thorsby E 1981 Indflydelse af in vivo hydrocortison på nogle blodlymfocytsubpopulationer 1. effekt på naturlig dræbercelleaktivitet. Scand. J. Immunol. 13 573-579.

115. Bauman K Muller J 1972 Effekt af kalium på den endelige status af aldosteronbiosyntese hos rotter. I 18-hydroxylering og 18-hydroxydehydrogenering. II beta-hydroxylering. Acta Endocrin. Copenh. 69 I 701-717, II 718-730.

116. Moore RN Goodrum KJ Couch R Berry LJ 1978 Faktorer, der påvirker makrofagfunktionen: glukokortikoider antagoniserende faktor. J. Reticuloendothel Soc. 23 321

117 Muller AF Oconnor CM, red. 1958 An International Symposium on Aldosterone, side 58. Little Brown & Co.

118 Torpy DJ Ho JT 2007 Corticosteroid-bindende globulingen polymorfismer: kliniske implikationer og forbindelser til idiopatiske kroniske træthedsforstyrrelser. Klinisk endokrinologi 67 161 167.

119 Jirapongsananuruk O, Melamed I, Leung DY 2000 Additive immunsuppressive virkninger af 1,25-dihydroxyvitamin D3 og kortikosteroider på TH1, men ikke TH2, responser. J Allergy Clin Immunol. 106(5): 981-5.

120 Rastmanesh R 2008 En pilotundersøgelse af kaliumtilskud til behandling af hypokalæmiske patienter med reumatoid arthritis: et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. The Journal of Pain 9 722.

121 Kaouane N, et al. Glukokortikoider kan inducere PTSD-lignende hukommelsessvækkelser hos mus. Sciencexpress rapport.

E-mail til Charles Weber Isoptera på att.net eller 828 692 5816.

Denne side er opdateret april 2014
Denne side er blevet besøgt gange


Stress, kognition og læring

Kognition er et andet vigtigt træk ved hjernens funktion.Kognition betyder modtagelse og perception af opfattede stimuli og dens fortolkning, som omfatter læring, beslutningstagning, opmærksomhed og dømmekraft (Sandi, 2013[95]). Stress har mange effekter på kognition, der afhænger af dens intensitet, varighed, oprindelse og størrelse (Sandi, 2013[95]). I lighed med hukommelsen dannes kognition hovedsageligt i hippocampus, amygdala og temporallappen (McEwen og Sapolsky, 1995[73]). Nettoeffekten af ​​stress på kognition er en reduktion i kognition, og derfor siges det, at ethvert adfærdsmæssigt skridt, der tages for at reducere stress, fører til øget kognition (Scholey et al., 2014[101]). Faktisk aktiverer stress nogle fysiologiske systemer, såsom det autonome nervesystem, det centrale neurotransmitter- og neuropeptidsystem og hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, som har direkte effekter på neurale kredsløb i hjernen involveret i databehandling (Sandi, 2013[ 95]). Aktivering af stress resulterer i produktion og frigivelse af glukokortikosteroider. På grund af glukokortikosteroiders lipofile egenskaber kan de diffundere gennem blod-hjerne-barrieren og udøve langsigtede effekter på bearbejdning og kognition (Sandi, 2013[95]).

Det ser ud til, at udsættelse for stress kan forårsage patofysiologiske ændringer i hjernen, og disse ændringer kan komme til udtryk som adfærdsmæssige, kognitive og humørforstyrrelser (Li et al., 2008[60]). Faktisk har undersøgelser vist, at kronisk stress kan forårsage komplikationer såsom øget IL-6 og plasmakortisol, men reducerede mængder af cAMP-responsive element-bindende protein og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), som er meget lig det, der observeres i mennesker med depression og humørsygdomme, der udviser en lang række kognitive problemer (Song et al., 2006[114]). Derudover beviser de øgede koncentrationer af inflammatoriske faktorer, såsom interleukiner og TNF-α (som spiller en vigtig rolle i at skabe kognitive lidelser), en fysiologisk sammenhæng mellem stress og humør-baserede kognitive lidelser (Solerte et al., 2000[113) ] Marsland et al., 2006[68] Li et al., 2008[60]). Undersøgelser på dyr tyder på, at kognitive lidelser som følge af stress skabes på grund af neuroendokrine og neuroaminfaktorer og neurodegenerative processer (Li et al., 2008[60]). Det skal dog bemærkes, at depression muligvis ikke altid skyldes overaktivering af den fysiologisk baserede stressrespons (Osanloo et al., 2016[81]).

Kognitive lidelser efter eksponering for stress er blevet rapporteret i tidligere undersøgelser (Lupien og McEwen, 1997[64]). Stress har virkninger på kognition både akut (gennem katekolaminer) og kronisk (gennem glukokortikosteroider) (McEwen og Sapolsky, 1995[73]). Akutte effekter er hovedsageligt forårsaget af beta-adrenerge effekter, mens kroniske effekter induceres på lang sigt af ændringer i genekspression medieret af steroider (McEwen og Sapolsky, 1995[73]). Generelt modulerer mange mekanismer virkningerne af stress på kognition (McEwen og Sapolsky, 1995[73] Mendl, 1999[75]). For eksempel påvirker binyresteroider funktionen af ​​hippocampus under kognition og hukommelseshentning på en bifasisk måde (McEwen og Sapolsky, 1995[73]). Ved kronisk stress kan disse steroider ødelægge neuroner med andre stimulerende neurotransmittere (Sandi, 2013[95]). Eksponering for stress kan også forårsage forstyrrelser i hippocampus-relateret kognition specifikt, rumlig hukommelse (Borcel et al., 2008[9] Sandi et al., 2003[96]). Derudover kan stress standse eller mindske genesen af ​​neuroner i det dentate gyrus-område i hippocampus (dette område er et af de begrænsede hjerneområder, hvor neurogenese forekommer hos voksne) (Gould og Tanapat, 1999[34] Köhler et al. ., 2010[54]). Selvom alder er en faktor, der vides at påvirke kognition, har undersøgelser på dyr vist, at unge rotter udsat for høje doser af binyresteroider viser det samme niveau af fald i deres kognition som ældre voksne dyr med normale plasmakoncentrationer af glukokortikoider (Landfield et al., 1978[57]). Også et fald i sekretionen af ​​glukokortikosteroider forårsager bevarelse af rumlig hukommelse hos voksne og har også vist sig at have neurobeskyttende virkninger (Montaron et al., 2006[78]). Andre undersøgelser har vist, at stress (eller injektion af binyresteroider) resulterer i forskellige virkninger på kognition. For eksempel fører injektion af hydrocortison på tidspunktet for dets maksimale plasmakoncentration (om eftermiddagen) til et fald i reaktionstid og forbedrer kognition og hukommelse (Lupien et al., 2002[66]).

Sammenfattende er de negative virkninger af stress på kognition forskellige og afhænger af typen, timingen, intensiteten og varigheden (Sandi, 2013[95]). Generelt antages det, at mild stress letter en forbedring af kognitiv funktion, især i tilfælde af virtuel eller verbal hukommelse. Men hvis intensiteten af ​​stress passerer ud over en forudbestemt tærskel (som er forskellig hos hvert individ), forårsager det kognitive forstyrrelser, især i hukommelse og dømmekraft. Forstyrrelsen af ​​hukommelsen og dømmekraften skyldes virkningerne af stress på hippocampus og præfrontale cortex (Sandi, 2013[95]). Selvfølgelig skal det indses, at faktorer som alder og køn også kan spille en rolle i nogle kognitive lidelser (Sandi, 2013[95]). Det er vigtigt at understrege, at forskellige mennesker kan udvise forskellige reaktioner i kognition, når de udsættes for den samme stressende stimulus (Hatef et al., 2015[39]).


Biologien af ​​frygt og angst

Frygt versus angst: er der forskel?

Hovedfunktionen af ​​frygt og angst er at fungere som et signal om fare, trussel eller motiverende konflikt og at udløse passende adaptive reaktioner. For nogle forfattere er frygt og angst ikke til at skelne, mens andre mener, at de er forskellige fænomener.

Etologer definerer frygt som en motivationstilstand vækket af specifikke stimuli, der giver anledning til defensiv adfærd eller flugt. 14 Dyr kan lære at frygte situationer, hvor de tidligere har været udsat for smerte eller stress, og efterfølgende udvise undvigelsesadfærd, når de møder den situation igen. Unge dyr kan vise en medfødt frygtreaktion på pludselig støj eller forstyrrelser i miljøet, men bliver hurtigt vant til dem. Når de er vant til et velkendt miljø, kan en frygt for nyhed udvikle sig. Etologer har også gjort den vigtige observation, at frygt ofte blandes sammen med andre aspekter af motivation. Konflikt mellem frygt og tilgangsadfærd kan således resultere i forskydningsaktiviteter (f.eks. selvpleje hos rotter). Sådanne forskydningsaktiviteter kan være adfærdsudtryk for en angsttilstand, men angst er et begreb, der tilsyneladende ikke bruges af etologer, måske fordi deres definition af frygt faktisk omfatter alle de mere biologiske aspekter af angst.

Mange forfattere har dog hævdet, at forskelle i deres ætiologier, reaktionsmønstre, tidsforløb og intensiteter synes at retfærdiggøre en klar skelnen mellem angst og frygt. 15 Selvom begge er advarselssignaler, ser de ud til at forberede kroppen på forskellige handlinger. Angst er en generaliseret reaktion på en ukendt trussel eller intern konflikt, hvorimod frygt er fokuseret på kendt ydre fare. 15 Det er blevet foreslået, at “[. ] angst kan kun forstås ved at tage hensyn til nogle af dens kognitive aspekter, især fordi et grundlæggende aspekt af angst synes at være usikkerhed. Det er også rimeligt at konkludere, at angst kan skelnes fra frygt ved, at genstanden for frygt er 'virkelig' eller 'ekstern' eller 'kendt' eller 'objektiv'. Oprindelsen af ​​angst er uklar eller usikker [. ].” 3 Andre forfattere påpegede, at “[. ] situationer, der mangler klare indikationer af situationelle hændelser eller sandsynlige udfald, er forbundet med betydelig stress. Usikkerheden vedrørende disse situationer fremhæver en mangel på kontrol, der bidrager til følelsen af ​​angst og gør mestring vanskeligere.” 15 Barlow har beskrevet angst som “[. ] en unik og sammenhængende kognitiv-affektiv struktur inden for vores defensive og motiverende system [. ]. Kernen i denne struktur er en følelse af ukontrollerbarhed, der i vid udstrækning fokuserer på mulige fremtidige trusler, farer eller andre kommende potentielt negative begivenheder, i modsætning til frygt, hvor faren er til stede og overhængende.” 16

Det faktum, at angst og frygt sandsynligvis er forskellige følelsesmæssige tilstande, udelukker ikke en vis overlapning i underliggende hjerne- og adfærdsmekanismer. Faktisk kan angst bare være en mere omfattende form for frygt, som giver individet en øget kapacitet til at tilpasse sig og planlægge for fremtiden. 16 Hvis dette er tilfældet, kan vi forvente, at en del af de frygtformidlende mekanismer, der blev udviklet under evolutionen for at beskytte individet mod en umiddelbar fare, på en eller anden måde er blevet "crecycled" for at udvikle de sofistikerede systemer, der kræves for at beskytte os mod fjernere eller fjernere virtuelle trusler.

Forsvar og mestringsstrategier

Frygt eller angst resulterer i udtryk for en række adaptive eller defensive adfærd, som er rettet mod at flygte fra kilden til fare eller motiverende konflikt. Denne adfærd afhænger af artens kontekst og repertoire. Aktive mestringsstrategier anvendes, når det er muligt at undslippe trusler, og de autonome ændringer forbundet med disse aktive strategier medieres overvejende af sympatisk aktivering (hypertension, takykardi). Dette er kamp-eller-flugt-svaret oprindeligt beskrevet af Cannon. 17 Passive mestringsstrategier, såsom immobilisering eller frysning, fremkaldes normalt, når truslen er uundgåelig, og er sædvanligvis karakteriseret ved autonom hæmning (hypotension, bradychardi) og en mere udtalt stigning i den neuroendokrine respons (aktivering af hypothalamopituitær-binyreaksen og øget glukokortikoidsekretion). Denne type passiv respons blev oprindeligt beskrevet af Engel og Schmale som en konserverings-tilbagetrækningsstrategi. 18 Begrebet alternative (aktive/passive) strategier i sig selv skylder meget Henrys og kollegers arbejde. 19 Specifikke hjernekredsløb ser ud til at mediere forskellige mestringsreaktioner på forskellige typer af stressfaktorer. 20,21

Ifølge Panksepp er flugt og anden aktiv mestringsadfærd ubetingede reaktioner på umiddelbar trussel, hvorimod passive mestringsstrategier, såsom frysning, er betingede reaktioner på distale stimuli, der forudsiger fare. Disse to strategier har forskellige og successive roller og moduleres af den (kognitive) forståelse af omgivelserne og sandsynligheden for succes, fx om der er en flugtvej eller ej. Når et dyr står over for et rovdyr, aktiveres frysning således fortrinsvis, når kilden til kendt fare stadig er langt væk. Når faren kommer tættere på, og stimulus passerer gennem en kritisk "psykometrisk" distance, bliver det en ægte ubetinget stimulus, og et flyvemønster aktiveres. 22

Defensiv adfærd er blevet undersøgt hos et stort antal arter, 23, og det er for nylig blevet vist, at menneskets forsvarsadfærd over for trusselsscenarier ikke er ulig dem, der ses hos ikke-menneskelige pattedyr. 24 Betydningen af ​​risikovurdering for at træffe en korrekt beslutning om den bedste strategi, der skal bruges i en bestemt kontekst, er blevet understreget. 25

Det skal dog understreges, at valget mellem en aktiv eller passiv forsvarsstrategi ikke helt afhænger af kontekstuelle spor. Individuelle forskelle i mestringsstile eksisterer og kan også påvirke dette valg. I en given situation kan nogle individer reagere aktivt (“proactive” style), mens andre individer kan reagere på en mere passiv måde (“reactive” style). Disse mestringsstile er karakteriseret ved konsistente adfærdsmæssige og neuroendokrine mønstre og kan forklare individuelle forskelle i sårbarhed over for stress-inducerede sygdomme. 26 Der er også fundet forskelle i mestringsstile mellem forskellige musestammer, 27 eller mellem genetisk udvalgte rottelinjer, 28 hvilket tyder på, at de har et genetisk grundlag.

Evnen til succesfuldt at klare livets udfordringer, hvad enten det er medfødt eller erhvervet, er sandsynligvis en primær determinant for modstand mod stress-inducerede sygdomme. 29,30

Normal versus patologisk angst

Selvom angst er en naturlig adaptiv reaktion, kan den blive patologisk og forstyrre evnen til at klare forskellige udfordringer og/eller stressende begivenheder og endda ændre kropstilstanden (f.eks. dannelse af mavesår).

I 1926, efter en større oversvømmelseskatastrofe i Leningrad, rapporterede Pavlov om en tilstand af “kronisk hæmning” og indlæringsvanskeligheder hos de hunde, der med succes var blevet trænet til betingede reaktioner i hans laboratorium og havde direkte oplevet oversvømmelsen. 31 Denne observation (som kan være en af ​​de første laboratoriebaserede beretninger om symptomerne på posttraumatisk stresslidelse) og andre eksperimenter var grundlaget for hans senere undersøgelser af �ksperimentelle neuroser hos hunde. Pavlov opdagede store forskelle i hundes individuelle modtagelighed for psykopatologi og tilskrev disse forskelle til “nervøse typer.” Han beskrev fire typer analoge med Hippokrates fire temperamenter, som ifølge ham skyldtes kombinationen af ​​tre faktorer : nervesystemets styrke (dets grad af modstand mod excitation eller hæmning), ligevægten mellem excitations- og hæmningsprocesser og evnen til at skifte fra hæmning til excitation og omvendt. 32

Selvom Pavlovs typologi er forældet, erkendes det nu, at øget sårbarhed over for angst og dens lidelser er forbundet med særlige træk eller endofænotyper, dvs. træk, der kan være mellemliggende i kæden af ​​kausalitet fra gener til sygdom. 33 Disse egenskaber kan være medfødte eller erhvervet under udvikling eller gennem erfaring.

Barlow har defineret tre interagerende sæt af sårbarhedsfaktorer for udvikling af menneskelige angstlidelser hos mennesker: (i) en generaliseret biologisk sårbarhed, hovedsagelig af genetisk oprindelse (ii) a generaliseret psykologisk sårbarhed, som især skyldes tidlige livserfaringer og (iii) a specifik psykologisk sårbarhed, fokuseret på særlige begivenheder eller omstændigheder. 16 Sidstnævnte sæt er sandsynligvis impliceret i udviklingen af ​​specifikke angstlidelser (i modsætning til generaliserede angstlidelser), dvs. social fobi, obsessiv-kompulsiv og panikangst og specifikke fobier.

Øget angst i dyremodeller, som en egenskab, kan tilskrives mindst to sæt faktorer: (i) en genetisk disposition, i det væsentlige forbundet med ekspressionen af ​​gener, der er involveret i de forskellige neurokemiske mekanismer, der ligger til grund for frygt og angst og (ii) ) indflydelsen af ​​miljøfaktorer. Disse miljøfaktorer kan interagere med ekspressionen af ​​de relevante gener under tidlig udvikling og bestemme de funktionelle egenskaber af de neurale og biokemiske systemer, der er involveret i at håndtere stressende begivenheder. De kan også modulere de læreprocesser, der opstår på et senere tidspunkt, når individet konfronteres med forskellige livsbegivenheder, og bestemme evnen til at klare afersive eller truende situationer i voksenlivet.

Disse prædisponerende faktorer, enten medfødte eller erhvervede, bestemmer individuelle ȁkaffe stilarter” 2,34 eller mestringsstrategier, 26 som menes at spille en vigtig rolle i sårbarhed over for psykopatologi.

Dyremodeller

Nogle af de neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for angst, kan allerede være til stede i meget simple organismer, såsom sneglen Aplysia, som kan vise former for læring svarende til forventningsfuld og kronisk angst. 35 Imidlertid er de fleste dyremodeller af angst baseret på brugen af ​​pattedyrarter, især rotter og mus. 36-42 Disse modeller falder i to brede kategorier. I den første konfronteres dyr med situationer, der genererer en angsttilstand (tilstandsangstmodeller). Denne angsttilstand kan enten være betinget (f.eks. betinget frygt, undgåelse og straf-inducerede konflikttests) eller ubetinget (f.eks. aversive og etologiske konflikttests). I den anden kategori er modellerne beskæftiget med egenskaber eller “patologisk” angst: genetiske manipulationer (transgene eller “knockout” dyr) eller selektiv avl skaber linjer af rotter eller mus, der permanent udtrykker et øget eller reduceret niveau af angst .


Materialer og metoder

Materialer

Alle steroider blev købt fra enten Sigma (St. Louis, MO) eller Steraloids, Inc. (Newport, RI). Tritieret DHT, cortisol og dexamethason blev opnået fra Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ). Muse brysttumorvirus (MMTV) reporterplasmid pMMTV-luc og ekspressionsvektorer (pSG5-AR og pSG5-GRα) var gaver fra Dr. Ron Evans (Salk Research Institute, San Diego, CA), Dr. Zoran Culig (University of Innsbruck, Innsbruck, Østrig), henholdsvis Dr. Peter Kushner (University of California, San Francisco, CA). Biological Research Faculty and Facility (BRFF)-HPC1-medium blev opnået fra Biological Research Faculty and Facility (Ijamsville, MD), og DMEM:F12 og LipofectAMINE var fra Life Technologies, Inc. (Rockville, MD). RU486 var en venlig gave fra Roussel-Uclaf (Romainville, Frankrig).

Radioligand-bindingsanalyse, Scatchard-analyse og konkurrence-bindingsanalyse

COS-7-celler blev transficeret med pSG5-AR-, pSG5-GRa- eller pSG5-AR ccr-ekspressionsvektorer under anvendelse af LipofectAMINE (Life Technologies, Inc.) (20). Efter 48 timer blev cellemonolag høstet, og nukleare ekstrakter med højt saltindhold blev fremstillet som tidligere beskrevet (22, 23). Proteinkoncentrationen af ​​ekstrakten blev bestemt ved metoden ifølge Bradford (24). Bindingsassays blev udført som beskrevet (22, 23). I et typisk bindingsassay blev 200 μl opløseligt ekstrakt (0,5-1 mg protein/ml) inkuberet med 0-100 nm [3H]-hormon i 16-20 timer ved 0 C. Bundne og frie hormoner blev adskilt af hydroxylapatit . Specifik binding blev beregnet ved at trække ikke-specifik binding opnået i nærvær af et 250 gange overskud af radioinert ligand fra den totale binding målt i fravær af radioinert steroid. Data blev udtrykt som femtomol bundet hormon pr. milligram protein.

Konkurrencebindingsassays blev udført med ekstrakter af COS-7-celler, der udtrykker ARccr, i nærvær af 20 nm [3H]cortisol som ligand og forskellige ikke-radioaktive molekyler som konkurrenter ved 1-, 10- og 100-fold overskud.

Reporter-assay

CV-1 abe nyreceller (ATCC, Manassas, VA) blev transficeret med ekspressionsvektorerne pSG5-AR ccr, pSG5-GRa eller pSG5-L701H AR, såvel som reporteren MMTV-luc, som tidligere beskrevet (20). Fem nanogram pRL-SV40 (Promega Corp., Madison, WI) renilla luciferase blev cotransficeret i hver prøve som en intern kontrol for transfektionseffektivitet.Cellerne blev behandlet med forskellige steroider alene eller i nærvær af antagonister i 16-30 timer, og luciferaseaktivitet blev bestemt ved hjælp af dobbelt-luciferase-assaysystemet (Promega Corp.).

Cellevækst og PSA-assays

MDA PCa 2b-celler blev rutinemæssigt dyrket i BRFF-HPC1-medium suppleret med 20% FBS som tidligere beskrevet (18, 19). BRFF-HPC1-mediet indeholder en høj koncentration af cortisol (hydrocortison, 280 nm) samt DHT ved 0,1 nm. For at teste virkningerne af AR ccr-agonister, såsom cortisol og andre steroider, på cellevækst og PSA-sekretion udviklede vi et testmedium, hvis sammensætning var sammenlignelig med BRFF-HPC1 bortset fra manglen på cortisol og DHT. Til disse assays blev celler podet i 6-brøndsplader (2 x 105 celler/brønd) i BRFF-HPC1-medium. Efter 48 timer blev BRFF-HPC1-mediet erstattet med DMEM:F12-medium suppleret med epidermal vækstfaktor (10 ng/ml), insulin (1 μm), bovint hypofyseekstrakt (40 μg/ml), koleratoksin (25 ng). /ml), phosphoethanolamin (5 μm), selensyre (30 nm), BSA (250 μg/ml) og trypsininhibitor (10 μg/ml) sammen med 20% FBS. Vi omtaler dette medie som testmedie. Forskellige steroider blev tilsat i de angivne koncentrationer i testmediet. Frisk testmedium og forbindelser blev genopfyldt hver 3. dag. De konditionerede medier blev opsamlet, og PSA-niveauerne blev målt som beskrevet (22). DNA-indhold og [3H]thymidin-inkorporering blev analyseret som mål for celleproliferation (25). Virkningerne af casodex og RU486 på cellevækst og PSA blev vurderet i BRFF-HPC1-medium, og deres evner til at modvirke de stimulerende virkninger af endogen cortisol og DHT til stede i BRFF-HPC1-mediet blev evalueret.

Strukturelle modeller af LBD'erne

Molekylærmodeller var baseret på en AR-homologimodel fremstillet i en tidligere undersøgelse (16) under anvendelse af krystalstrukturen af ​​PR LBD som skabelon (Protein Data Base-adgangskode 1A28) (26). Efter at denne undersøgelse var påbegyndt, blev krystalstrukturen af ​​den humane AR LBD løst (27, 28). Fordi der er en stærk strukturel homologi mellem skabelonstrukturen af ​​PR LBD og AR LBD (den gennemsnitlige kvadratiske afvigelse mellem a-carboner er 0,84 Å), kan forudsigelser om de strukturelle virkninger af mutationer foretages ud fra homologimodellen. Baseret på røntgenkrystallografiske fund på T877A mutant AR, modellerede Sack og kolleger (28) den dobbelte mutant AR (AR ccr) bundet til DHT (beskrevet i Ref. 6) og opnåede resultater svarende til vores rapporterede modelleringsdata i denne avis.

Sekvenserne af PR og AR LBD er 52% identiske. En molekylær model af mutanten AR ccr LBD blev fremstillet ud fra denne model ved substitution af histidin med leucin ved rest 701 og alanin for threonin ved rest 877. Histidinsidekæden blev orienteret ved anvendelse af et rotamerbibliotek afledt af krystallografisk bestemte proteinstrukturer (29) . Til sammenligning blev en homologimodel af GRα LBD (54% identisk med PR) konstrueret i den foreliggende undersøgelse under anvendelse af i det væsentlige den samme protokol beskrevet af McDonald et al. (16). Kort fortalt blev rester af PR LBD ændret til sekvenser af GRa på homologe steder med programmet MODELLER (30), og den indledende homologimodel blev genereret automatisk. Et molekyle af cortisol og vandmolekyler blev tilføjet baseret på tilsvarende positioner af steroidringe eller bundet vand i skabelonen. Modellen blev justeret manuelt for at optimere sidekædens rotamerpositioner (29) styret af progesteronstrukturen. Nogle få lokale korrektioner anvendte molekylær mekanik energiminimering ved hjælp af CHARMm (31) inden for QUANTA 97.0 (Molecular Simulations, Inc., San Diego, CA).

Ligand-receptor docking analyser

Molekylære koordinater for steroider med krystallografisk bestemte strukturer blev hentet fra Cambridge Crystallographic Database (32) til docking-analyser til AR-, AR ccr- eller GRα LBD-lommer. Ligander blev manuelt docket ind i bindingslommen og orienterede hvert molekyle ved overlejring af steroidringe på positionen af ​​progesteron i PR-krystalstrukturen (26). Molekylær mekanik energiminimeringsberegninger ved hjælp af CHARMm blev implementeret, hvilket pålagde harmoniske begrænsninger på alle ikke-ligand atomer. Et antal startpositioner/konfigurationer blev manuelt genereret for hver ligand i bindingslommen, og strukturen med den laveste energi blev udvalgt til yderligere analyse.

Statistisk analyse

Data blev evalueret af ANOVA ved hjælp af StatView 4.5-softwaren (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA), og P < 0,05 blev betragtet som signifikant.


Effekt af ernæringskomponenter i kosten på niveauet af cortisol i blodet

Ernæringsmåden samt næringsstoffer i kost og fysisk aktivitet har en afgørende indflydelse på kroppens korrekte funktion, herunder balance i det endokrine system.

Korrekt afbalanceret kost med valgfrit tilskud er en af ​​de vigtige faktorer, der bestemmer organismens høje fysiske og mentale kapacitet. Ældre, atleter og mennesker med stor arbejdsbelastning bruger ofte ernæringstilskud, som gør det muligt at øge effektiviteten og holdbarheden samt fremskynde helingsprocessen [23, 24].

Disse grupper er særligt udsat for unormal sekretion, metabolisme og transport af hormoner, herunder kortisol. Langsigtede vedvarende høje niveauer af cortisol i blodet er ufordelagtige. Dette faktum peger på, at det er ønskeligt at berige den daglige kost med kosttilskud, som kan hjælpe med at stabilisere hormoner.

Det blev vist, at i stressede situationer stiger appetitten på søde og fede måltider, sandsynligvis på grund af deres høje givende karakter [25]. Indtagelse af måltider inducerer stigning i cortisolniveau. Denne reaktion er stærkt markant hos mænd end hos kvinder. Indflydelsen af ​​slags makronæringsstoffer i indtaget mad på cortisolkoncentrationen blev undersøgt i mange undersøgelser, men resultaterne er ikke klare [26-29].

Indholdet og typen af ​​kulhydrater i kosten har en betydelig indflydelse på det aktive menneskes endokrine system. Det blev observeret, at niveauet af cortisol stiger, ved modregulerende måde, som reaktion på hypoglykæmi. Derfor er det vigtigt for atleter at genopfylde kulhydrater før, under og efter træning [30]. Det er blevet påvist, at tilskud med 7 % opløsninger af sukker under udholdenhedstræning forårsager en sænkning af koncentrationen af ​​hydrocortison i blodet efter træning, mens indtagelse af væsker indeholdende op til 1,5 % kulhydrat eller maltodextrinopløsninger (8 %) under træning ikke påvirker niveau af dette hormon [31, 32].

Effekten af ​​tilskud af omkring træningsprotein eller forgrenet aminosyre (BCAA) samt deres forbindelser med kulhydrater er ikke klar og kræver testning på store grupper af atleter fra forskellige discipliner [32-38]. I tilfælde af tilskud af visse aminosyrer, såsom tryptophan, som er en forløber for serotonin, kan det føre til en reduktion i cortisol-niveaustigning, induceret af træning [39]. Omkring træning administration af glutamin og arginin ændrer ikke koncentrationen af ​​kortisol [32, 38, 40].

Yderligere næringsstoffer, som kan påvirke niveauet af kortisol, er fosfolipider: fosfatidylserin og fosfatidinsyre. Det har vist sig, at tilskud af deres kompleks i en dosis på 400 mg/dag i 6 uger resulterede i reduceret sekretion af kortisol, forårsaget af træning, men en dosis på 200 mg gav ikke en tilsvarende effekt [41, 42]. Den naturlige kilde til fosfatidylserin er æggeblomme og serin er proteinrige produkter. Serin er en endogen aminosyre og kan syntetiseres af organismer fra andre aminosyrer. Dette er endnu en grund til, at det er meget vigtigt at opretholde tilstrækkelige mængder protein i en atlets kost [43].

En kemisk forbindelse, der påvirker den hormonelle kontrol af cortisol, er γ-aminosmørsyre (GABA). GABA reducerer sekretionen af ​​corticoliberin (corticotropin-releasing hormon, CRH), som udløser en række på hinanden følgende hormonelle ændringer, hvilket fører til sekretion af cortisol fra binyrebarken [44, 45]. Naturlige kilder til dette stof kan være fermenterede mælkeprodukter, spirer af brune ris, byg og bønner [46, 47]. På markedet for kosttilskud er der tilgængelige formuleringer, der øger niveauet af GABA, såvel som kemisk fremstillet γ-aminosmørsyre. Der er dog tegn på, at brug af kosttilskud indeholdende GABA inducerer bivirkninger, som ikke er blevet observeret ved brug af et naturligt produkt [46].

Sporstoffer, dvs. lithium, vitamin B6, B-vitamin12 og folinsyre, påvirker accelerationen af ​​aktiviteten af ​​det GABAergiske system [48, 49]. Evnen til at stimulere GABA-receptoren har aminosyren taurin [50]. GABA fremstilles af aminosyren glutamin i nærvær af endogent vitamin B6 [51].

Figur 2 viser effekten af ​​næringsstoffer og fødevarer på GABA- og kortisolkoncentrationer.

Virkning af næringsstoffer i fødevarer på koncentrationen af ​​γ-aminosmørsyre (GABA) og forbundet med dets niveau af cortisol. Egen uddybning baseret på litteraturen [44-50]

I mange år har yogaklasser været meget populære. Det er Indiens filosofiske system, hvis praksis involverer blandt andet øvelser, meditation eller arbejde med åndedræt. En signifikant indvirkning af yogasession på stigende koncentration af GABA i hjernen blev fundet [52].


ANDRE CYTOKINER I IMMUN–HPA INTERAKTIONER

Selvom denne gennemgang har fokuseret på de stimulerende virkninger af de makrofag-producerede proinflammatoriske cytokiner, TNFα, IL-1 og IL-6, type I IFN’s α og β, frigivet under det tidlige medfødte immunrespons af virusinficerede celler, og de proinflammatoriske Th1–producerede cytokiner, IL-2 og IFN-γ (type II), er talrige andre cytokiner og deres receptorer blevet identificeret i HPA-aksevæv og har vist sig at modulere immun-HPA-akse-interaktioner. Nogle af disse cytokiner er kort beskrevet nedenfor.

Leukæmihæmmende faktor (LIF)

Et andet proinflammatorisk cytokin, der for nylig har fået opmærksomhed for sin rolle i neuroendokrin funktion, er leukæmi-hæmmende faktor (LIF). LIF er medlem af IL-6-cytokinsuperfamilien, hvori LIF-receptoren (LIF-R) deler gp130-receptorunderenheden til signaltransduktion. Serum LIF øges ved en række inflammatoriske tilstande, i overensstemmelse med HPA-aktivering, og systemisk injektion af LIF har vist sig at stimulere hypofyse POMC-transkription og ACTH-frigivelse alene og i synergi med CRH. Derudover opreguleres den lokale ekspression af muse-LIF og LIF-R i hypothalamus og hypofysen (kortikotrofer) af forskellige inflammatoriske stressfaktorer. Desuden undlader LIF KO-mus at montere et ACTH-respons og demonstrerer afstumpede POMC- og corticosteron-responser på inflammatoriske stressorer (11,70).

Makrofag-migrationshæmmende faktor (MIF)

Ligesom LIF er makrofag-migrationshæmmende faktor (MIF) et andet proinflammatorisk cytokin, der påvises i corticotrofer (og thyrotrofer) i den forreste hypofyse og også udtrykkes (selvom i mindre mængder) i hjerneområder såsom hypothalamus, hippocampus og perivaskulær epitelceller. Frigivelsen af ​​MIF fra hypofysen stimuleres af CRH og inflammatoriske stimuli, såsom LPS. Når først frigivet til det generelle kredsløb, spiller MIF en rolle i at modvirke de antiinflammatoriske virkninger af glukokortikoider. Interessant nok stimulerer fysiologiske koncentrationer af glukokortikoider makrofagfrigivelse af MIF, hvilket er i modsætning til den typiske hæmmende virkning af glukokortikoider på proinflammatoriske cytokiner (194.238.251).

Interleukin-10

IL-10 er et anti-inflammatorisk makrofag- og Th2–-produceret cytokin. I lighed med glukokortikoider hæmmer det produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner fra makrofager og Th1-celler. IL-10 produceres i hypofyse-, hypothalamus- og neuralvæv. Derudover har IL-10 vist sig at stimulere ME-fragmenter til at frigive CRH og AtT-20 hypofyseceller til at frigive ACTH og MIF. Imidlertid ser IL-10 ud til negativt at regulere glukokortikoidfrigivelsen fra binyren, da koldsvømning og poly I:C-induceret glukokortikoidrespons forstærkes i IL-10-deficiente mus og Y-1 binyreceller behandlet med en anti-IL- 10 Ab (276).

Interleukin-12

IL-12 frigives hovedsageligt af aktiverede makrofager og dendritiske celler. IL-12 får NK-celler og T-celler til at udskille IFN-γ fungerer som en differentieringsfaktor på CD4+ T-celler, hvilket fremmer deres specialisering i IFN-γproducerer Th1-celler og forbedrer de cytolytiske funktioner af aktiverede NK-celler og CD8+ T-celler. Derfor giver IL-12 en vigtig forbindelse mellem medfødt og adaptiv immunitet, hvilket fremmer udviklingen af ​​cellulære immunresponser, der bedre kan beskytte værten mod vira. Administration (ip) af IL-12 til mus inducerer en stigning i serumcorticosteronniveauer alene og frembringer en synergistisk stigning i corticosteronresponset på LCMV-infektion (223). Corticosteronresponset i IL-12-behandlede, LCMV-inficerede mus viste sig at være stort set afhængig af TNF (223). Derudover er IL-12 mRNA blevet påvist i hjernen (microglia) hos LPS-behandlede mus (229), i hypofysen hos LPS-behandlede rotter (340) og i binyrerne hos mus, der gennemgår graft-versus- værtssygdom (GVHD) (341).

Interleukin-18

Endelig, IL-18 (også kendt som interferon-γ–inducerende faktor [IGIF] eller IL-1γ) er et nyligt identificeret cytokin, der er blevet påvist i hjernen, hypofysen og binyrebarken, specifikt i zona reticularis og fasciculata. Mikroglial IL-18-mRNA-ekspression induceres af LPS, og binyre-IL-18-mRNA opreguleres ved ACTH-behandling (76,77,288). Interessant nok er IL-18 mRNA fundet i hypofysen og binyrerne af en anden størrelse end den der findes i immunvæv, hvilket indikerer, at IL-18 i endokrine væv kan være forskellig fra det i immunvæv (278). Selvom HPA-aksestimulerende aktivitet endnu ikke er blevet påvist for dette cytokin, antyder lokaliseringen af ​​IL-18 i de tre niveauer af HPA-aksen, at det kan spille en modulerende rolle i immun-neuroendokrine interaktioner.


Endokrine

Derefter mobiliserer IP3 calcium fra det endoplasmatiske retikulum. Calcium og DAG aktiverer sammen proteinkinase C, som phosphorylerer proteiner, der producerer meget specifikke fysiologiske handlinger i cellen.

G-CSF
Erythropoietin
Trombopoietin
Prolaktin (fra anterior piuitary)
Immunmodulatorer (f.eks. cytokiner, IL-2, IFN)
GH (fra den forreste hypofyse)

disse er begge vasodilatorer

Disse hormoner virker på intracellulære receptorer for at regulere gentransskription.

GPA: GH og prolactin = acidofiler

Sekretionen øges under søvn, stress, hormoner relateret til puberteten, sult, motion og hypoglykæmi

2. GH hæmmer sin egen sekretion ved at stimulere sekretionen af ​​somatostatin fra hypothalamus

3. GH har også direkte hæmning af GH-frigivelse (autokrin)

2. Øger insulinresistens (diabetogen)

1. Direkte virkninger af væksthormon
-reducerer glukoseoptagelsen i celler (diabetogen)
- øger lipolysen
-øge proteinsyntese i muskler og øge slank kropsmasse
- øge produktionen af ​​IGF

FSH stimulerer væksten af ​​ovariefollikler og østrogenudskillelse hos kvinder og fremmer sædmodning i testiklerne.

LH stimulerer steroidogenese i æggestokke og testikler. Det stimulerer også ægløsning og corpus luteum dannelse hos kvinder.

ACTH stimulerer binyrenes vækst og steroidogenese.
TSH, eller thyrotropin, stimulerer thyreoideahormonsyntese og frigivelse.

Prolaktin stimulerer mælkeproduktionen og udviklingen af ​​mælkeproducerende brystlobuler.

2. Dopaminagonister (hos raske individer, når dopamin stimuleres, er der en stigning i GH, men hos patienter med akromegali, når dopamin frigives er der et fald i GH) - Bromocriptin og Cabergolin er dopaminagonister

Almindelige bivirkninger:
1. CNS - svimmelhed, hovedpine, LH, træthed
2. GI: ​​kvalme, opkastning

kan være forårsaget af hypothalamus destruktion - tab af tonisk hæmmende kontrol af dopamin eller af prolaktinudskillende tumorer (prolaktinom)

ADH binder til V2-receptor --> Gs --> øger cAMP --> PKA --> øget placering af aquaporin 2 (AQP2) i den apikale membran

ADH binder også til V1-receptor --> Gq --> IP3/Ca2+ --> glatmuskelkontraktion --> vasokonstriktion

Nefrogen DI: normale niveauer af ADH, der ikke er i stand til at reagere på ADH (defekte receptorer)

MOA: ADH-antagonist
Klinisk anvendelse: SIADH

-hvis steroidet tidligere er blevet hydroxyleret ved C-17, kan C20,21-sidekæden spaltes for at give de 19 kulstofsteroider: dehyroepiandrosteron eller androstenedion i binyrebarken

-adrenale androgener har en ketongruppe ved C-17 og udskilles som 17-ketosteroider i urinen

8.00) og lavest om aftenen (

-binder til Gs-receptor lokaliseret i binyrebarken --> adenylatcyclase --> cAMP --> PKA

-PKA aktiverer CEH, hvilket øger koncentrationen af ​​frit kolesterol, hvilket betyder, at du øger forløberen for glukokortikoid (dette er specifikt i zona fasiculata, hvor cortisol produceres)

-ACTH øger steroidhormonsyntesen i alle zoner af binyrebarken ved at stimulere kolesterol desmolase og øge omdannelsen af ​​kolesterol til pregnenolon

2. Angiotensin II virker på zona glomerulosa for at øge omdannelsen af ​​kortikosteron til aldosteron

Førstehjælp mneumonisk: kortisol er en BIG FIB

ved høje koncentrationer kan kortisol også binde til mineralokortikoid (aldosteron) receptorer

2. de nedsætter glukoseudnyttelsen og insulinfølsomheden for glukoneogenese

2. Glukokortikoider hæmmer produktionen af ​​IL-2 og hæmmer proliferationen af ​​T-lymfocytter

3. Hæm frigivelsen af ​​histamin og serotonin fra mastceller og blodplader

b. ↑ renal K+-sekretion (virkning på hovedcellerne i den sene distale tubuli og samlekanalen)

primær AI = mangel på aldosteron OG kortisolproduktion

Waterhouse-Friedrichson syndrom = akut primær AI på grund af blødning forbundet med septikæmi (normalt Neisseria meningitidis), DIC, endotoksisk shock

**Ingen hud-/slimhindehyperpigmentering (fordi MSH ikke er overproduceret)

**Ingen hyperkaliæmi (fordi aldosteronsyntese er bevaret)

Aldosteronsyntese upåvirket

-primært binyreadenom, hyperplasi eller karcinom - disse resulterer alle i nedsat ACTH og derfor atrofi af den uinvolverede binyre

-ACTH-producerende hypofyseadenom (Cushings sygdom) eller paraneoplastisk ACTH-sekretion (f.eks. småcellet lungecancer, bronchial carcinoider) - disse resulterer begge i øget ACTH, som vil resultere i BL adrenal hyperplasi

mål derefter serum ACTH:
-hvis ACTH er nedsat, mistanke om binyretumor
-hvis ACTH er øget, skal du skelne mellem Cushings sygdom og ektopisk ACTH-sekretion med en højdosis (8mg) dexamethasonundertrykkelsestest og CRH-stimuleringstest

-forhøjet renin --> øget aldosteron (i modsætning til primær hyperaldosteronisme, hvor der er lavt plasmarenin)

Som et resultat af denne mangel får vi overskydende 11-deoxycorticosteron og 11-deoxycortisol

Skjoldbruskkirtel divertikel opstår fra gulvet i den primitive svælg og falder ned i nakken.

Forbundet til tungen af ​​thyroglossal kanal, som normalt forsvinder, men kan fortsætte som skjoldbruskkirtlens pyramidelap.

T3 er mere potent, har en kortere halveringstid, men lavere tilgængelighed

Jodid (I-) transporteres ind i den follikulære celle via Na-I cotransporteren (ved hjælp af ATP) og derefter ind i lumen af ​​pendrinprotein.

Oxidation: Thyroid peroxidase, fundet på den luminale overflade af follikelcellen, oxiderer I- til I2.

I2 konjugeres til tyrosinrester på thyroglobulin til dannelse af monoiodotyrosin (MIT) og diiodotyrosin (DIT) rester. Denne reaktion kaldes organisation, og katalyseres af thyroidperoxidase.

Det kobling af MIT og DIT er katalyseret af thyroidperoxidase.
DIT + DIT = T4
MIT + DIT = T3


DEN HYPOTHALAMISKE-HYPOFYE-BYREAKSE

En skematisk fremstilling af HPA-aksen er vist i figur 1. Det limbiske system, primært via hippocampus, danner et væsentligt hæmmende input til PVN i hypothalamus ved at aktivere GABAerge interneuroner (12). PVN-neuronerne frigiver CRH og i mindre grad AVP til den hypofyseale portalcirkulation. I den forreste hypofyse stimulerer CRH og AVP synergistisk de corticotrofe celler i forlappen til at frigive ACTH (13). ACTH, der transporteres i det systemiske kredsløb, interagerer med binyrebarken for at forårsage steroidogenese og forhøjelse af plasmaglukokortikoider. Det primære glukokortikoid hos mennesker og de fleste andre pattedyr er kortisol, men hos rotter og mus er det kortikosteron (13).

En skematisk fremstilling af HPA-aksen og dens regulering. NA, noradrenalin 5HT, serotonin

Glukokortikoid-feedback forekommer på niveau med hippocampus, hypothalamus og hypofysen for at hæmme yderligere HPA-aktivitet. Det involverer to populationer af receptorer: MR og GR (14) (tabel 1). MR er stærkt koncentreret i hippocampus og septalområdet (15) og har en 10 gange højere affinitet for cirkulerende glukokortikoider end GR (15, 16). MR er derfor optaget (~80%) ved lave basale kortikosteronniveauer - set i perioder uden stress (16) - og er ansvarlige for opretholdelsen af ​​basal HPA-aktivitet (15). I modsætning hertil er GR udbredt i hjernen og er mest udbredt i hypothalamus CRH neuroner og hypofyse corticotrofer (13-16). Under akut stress forårsager stigende kortikosteronniveauer, at MR mættes og GR bliver optaget (16). GR-medierede effekter genopretter stress-inducerede stigninger i HPA-aktivitet til basale niveauer. De modificerer også neurotransmitterfrigivelse fra raphe-kernerne, nucleus tractus solitarius og locus ceruleus (17, 18). Disse kan igen ændre antallet af GR-bindingssteder i hippocampus og hypothalamus (19), og derved ændre feedback-reguleringen af ​​HPA-aksen.

Ved langvarig stress forårsager kronisk aktivering af GR dybtgående ændringer i neuronal integritet og funktion - hvilket resulterer i ændret HPA neuroendokrin regulering og adfærd (20, 21). Disse vil blive diskuteret nedenfor.

UDVIKLING AF HPA-AKSEN I TIDLIG LIV

Ontogenien af ​​MR og GR i hjernen og udviklingen af ​​kortikosteroid-feedback-kontrol er primært blevet undersøgt hos rotter. Som vist i figur 2 er MR (findes primært på neuroner) stort set ikke til at skelne fra voksne niveauer ved udgangen af ​​den første uge af livet (22, 23). Høje niveauer af MR muliggør hurtig etablering af baseline HPA-funktion (23). GR, på den anden side, er cirka 30% af voksne værdier i løbet af de første par uger af livet, og findes primært på neuroner (22-25). Efterhånden som hjernen fortsætter med at udvikle sig, og gliacelletætheden stiger, stiger niveauet af GR i hjernen (GR udtrykkes også på glia), og når voksenniveauer med omkring 30 dage af livet (22, 23, 25). I overensstemmelse med den langsomme udviklingsprofil af GR i hjernen udvikles evnen til at "hurtigt at slukke" en stressreaktion ikke fuldt ud i flere uger efter fødslen (25, 26).

Udviklingsprofil af MR og GR i rotte hippocampus. Koncentrationen af ​​MR kan stort set ikke skelnes fra voksne niveauer ved udgangen af ​​den første uge af livet (26, 27). I modsætning hertil er GR cirka 30% af voksenniveauer ved fødslen og når ikke voksenniveauer før cirka 4 uger af livet (25-28). Således er forholdet mellem MR/GR meget højere i de første par leveuger hos rotten.

Profilen af ​​GR-udvikling i hjernen halter bagefter profilen for MR, således er der et øget forhold mellem MR/GR i rottehjernen i løbet af de første par postnatale uger. Den hurtigste hjernevækst - karakteriseret ved neuronal proliferation, synaptogenese, dendritisk arborisering og øget vægt (27, 28) - forekommer i denne tidlige postnatale periode, hvor MR-besættelse dominerer over GR. Disse neuronale hændelser synes at være undertrykt af GR-aktivering (28), hvilket kan forklare de lave GR-niveauer, der blev set på det tidspunkt. Dysregulering af MR/GR-balancen kan således føre til abnormiteter i hjernen, adfærd og endokrine respons (29-35).

EFFEKTER AF ENDOGENE GLUCOCORTICOIDS PÅ UDVIKLING

Udsættelse for ukontrollerbar stress under graviditeten resulterer i forhøjede niveauer af kortikosteroider i plasma fra moderen og hos fosteret (36).

Hvordan føtale kortikosteroidniveauer stiger er noget kontroversielt. Den første mulighed er, at der er en direkte overførsel af maternelle kortikosteroider over placenta (37). Nogle forfattere rapporterer imidlertid, at adgangen af ​​maternelle endogene kortikosteroider til fosteret er lav på grund af placentaekspressionen af ​​enzymet 11β-HSD, som omdanner kortikosteroider til inaktive produkter (cortison, 11-dehydrocorticosteron) (38). I modsætning til endogene kortikosteroider har 11β-HSD en lav affinitet til syntetiske glukokortikoider (39), og derfor passerer dexamethason og betamethason hurtigt fra mor til foster.

Den anden mulighed er, at maternel CRH frigivet af hypothalamus i perioder med stress kan krydse placenta og aktivere fosterets HPA-akse direkte, hvilket ville forklare de forhøjede fosterniveauer. Undersøgelser i rotter indikerer imidlertid, at overførslen af ​​maternel CRH over placenta er begrænset (40).

Endelig tyder nyere undersøgelser på mennesker på, at forhøjede maternelle glukokortikoider kan stimulere produktionen af ​​placental CRH - som er identisk med hypothalamus CRH i struktur, immunreaktivitet og bioaktivitet (41). Placental CRH kan derfor komme ind i fosteret og aktivere HPA-aksen (42).

Virkninger på kroppen.

Hos primater, marsvin, rotter og mus ændrer kronisk maternel stress under sen drægtighed permanent fostrets vækst og udvikling (27, 43-45). Hos rhesusaber reducerer tidlig prænatal stress føtal fødselsvægt og gør det mere end midt til sent prænatal stress (46). Hos rotter viser han-afkom af stressede mødre, eller mødre behandlet med eksogen CRH under sen drægtighed, tegn på demaskulinisering. De har kortere anogenitale afstande ved fødslen (47) og har en 20% reduktion i størrelsen af ​​den suprachiasmatiske kerne i hjernen - en struktur involveret i neuroendokrin kontrol af mandlig seksuel adfærd hos gnavere (48).

Effekter på hjernen.

Sendrægtighedsstress (4 t/dag, d 15-17) hos rotter forårsager neurotoksiske ændringer af neuroner i fosterets PVN, således at neurale processer forkortes og apoptose af neuroner øges (49). Prænatal stress har også vist sig at have postnatale virkninger på neurotransmittere, herunder serotonin (50) og katekolaminerne (51). Udviklingen af ​​forhjernens kolinerge systemer ændres af prænatal stress, fordi hippocampus acetylcholinfrigivelse hos voksne han- og hunrotter øges som reaktion på mild stress (52).

Nylige undersøgelser i vores laboratorium har vist, at prænatal stress (dvs. fastholdelsesstress under stærkt lys i 1 time, tre gange om dagen) under tidlig eller sen graviditet hos rotter sænker krampetærsklen signifikant i den dorsale hippocampus hos 14-d-gamle mandlige og kvindelige afkom (fig. 3)EN [Edwards et al., indsendt til offentliggørelse]). Vi fandt også, at prænatal stress under sene, men ikke tidlige, svangerskabsforsøg også væsentligt letter udviklingen af ​​tændte anfald (fig. 3)B). Disse data tyder på, at prænatal stress øger hjernens excitabilitet, hvilket øger dens sårbarhed over for at udvikle anfald.

Rotter blev stereotaksisk implanteret med en kronisk bipolær elektrode i højre dorsale hippocampus på postnatal d 13. De fik lov til 1 d restitution. (EN) Tærsklerne efter udskrivelse blev signifikant sænket hos postnatale d 14 afkom af mødre, der var stressede under tidlig (d 5-12) eller midt til sen drægtighed (d 12-19). Dæmninger var stressede via gentagen fastholdelse under stærkt lys, tre gange om dagen. Efter-udledningstærskel blev defineret som den minimale stimulusintensitet for at fremprovokere et "spids- og bølge"-mønster på mindst 3 s på EEG. Stimulusen bestod af et 1-s tog på 1 ms, 60 Hz bifasiske (+ve og −ve gående) firkantbølgeimpulser genereret af en Grass Model S88-stimulator koblet til to Grass PSIU6 stimulus-isolerende konstantstrømsenheder (Grass Instruments) , Quincy, MA, USA). Stimulering blev påbegyndt ved 20 μA og øget i trin på 20 μA, indtil en efterudledning blev udløst. Intervallet mellem stimuleringerne var 1 min. En Grass Model 7D polygraf blev brugt til at registrere elektroencefalografisk aktivitet. (B) Optændingshyppigheden var signifikant sænket hos afkom af mødre, der var stressede i midten af ​​den sene drægtighed (d 12-19). Kindling involverede suprathreshold-stimuleringer (100 μA over tærskelværdien) hvert 15. minut over en 2-dages periode (postnatal d 14-15). Konvulsive reaktioner, når de udviklede sig, blev bedømt i overensstemmelse hermed: trin 1 (mundklonus), trin 2 (hovednikkende), trin 3 (forbensklonus), trin 4 (opdræt), trin 5 (tab af postural kontrol). Stimuleringer blev fortsat indtil tre trin 5 anfald var blevet fremkaldt. Data for EN og B var statistisk ens mellem han- og hununger, og blev således kombineret. Parentes angiver antallet af testede dyr i hver forsøgsgruppe. Stjerner indikerer signifikant forskel fra kontroldyr (Duncan's multiple range-tests < 0,05).

Effekter på adfærd.

Stress under graviditet (dvs. immobilisering, tilbageholdenhed, trængsel, gentagne elektriske halechok eller støj) hos rotter og primater resulterer i afkom med søvnforstyrrelser (53), reduceret ungdomsleg og social interaktion (54), øget hyppighed af gensidig klamring (55), opmærksomhedsunderskud (53). 56), nedsat udforskende adfærd i et nyt miljø (57) og øget frygt (54). Øgede niveauer af frygt og angst kan relateres til et fald i amygdaloid GABAergisk aktivitet som følge af prænatal stress (58, 59). Frygt og angst hæmmes normalt af midler, der letter GABAergisk transmission (58).

Effekter på neuroendokrin funktion.

Kronisk maternel stress under sen drægtighed hos primaten og rotten ændrer permanent HPA-funktionen hos afkommet (43). Afkom af prænatalt stressede rhesusaber (uforudsigelig støj under midten til sen drægtighed [d 90-145]), for eksempel, har højere ACTH- og kortisolniveauer end kontrolafkom (60). Hos rotter giver forhøjede maternelle glukokortikoidniveauer i den tredje uge af drægtighed (graviditet = 21 d) en permanent 70 % reduktion i MR og en 30 % reduktion i GR i hippocampus hos prænatalt stressede afkom (61). Denne reduktion blev ikke set på postnatal d 3 (neonatal periode), men var tydelig ved postnatal d 21 (fravænningsalder) (61). Nedregulering af receptorer som følge af prænatal stress skal derfor ske gradvist i løbet af udviklingen.

Disse rotteafkom - når de er født - har et ændret "setpunkt" for negativ feedback, hvilket giver anledning til højere basal sekretion af CRH og binyrekortikosteron (31, 32). De har også øget følsomhed over for stress-induceret ACTH, hvilket giver et overdrevet stressrespons (31, 32, 62). Sådanne stigninger i basale kortikosteronniveauer fremskynder forekomsten af ​​aldersrelaterede neurale og kognitive underskud hos rotter, herunder atrofi af dendritiske processer og celledød (63, 64). Den underliggende mekanisme menes at involvere energimangel (65), excitotoksicitet (65) og forstyrret calciumhomeostase (65, 66). Derudover er neuronale forsvarsmekanismer og reparation af neurotrofiner svækket af kortikosteroider (65). Alle disse ændringer kan forhindres ved at blokere moderens stress-respons under graviditeten (67).

Tilbageførsel af stresseffekter.

Selvom de potentielle konsekvenser af prænatal stress er store, vender miljøhændelser såsom moderpleje og håndtering i den postnatale periode de prænatale stress-inducerede underskud i hippocampale kortikosteroidreceptorer og ændringerne i HPA-hormonsekretion (43, 68). For eksempel forhindrer foster af prænatalt stressede unger på andre modermødre faldet i hippocampus MR og stigningen i basale glukokortikoidniveauer, sænker hypothalamus CRH-niveauer og øger udforskning i åbent felt - en indikation på nedsat angst hos dyr (43, 69-71) ). Dette sker som følge af, at plejemoderen bruger mere tid end den biologiske mor i hvalpestyret aktivitet (71). Tidlig postnatal håndtering af forsøgsledere (15 minutter dagligt i de første par uger af livet) vender på samme måde virkningerne af prænatal stress ved at ændre moderens adfærd, når hvalpene vender tilbage (dvs. øget slikning og pleje af ungerne) (70). Tilgængelige data indikerer, at mødrepleje udløser frigivelse af skjoldbruskkirtelhormon, som ser ud til at aktivere stigende serotonerge projektioner til hippocampus-regionen af ​​hjernen (72). Serotonin forårsager langvarige stigninger i GR-tal i hippocampale neuroner, hvilket øger den negative feedback-følsomhed over for cirkulerende kortikosteroidniveauer (72, 73). Dette fremmer hurtig genopretning af HPA-funktionen.

EFFEKTER AF EXOGENE GLUCOCORTICOIDS PÅ UDVIKLING

Pattedyr udsat for kroniske høje niveauer af eksogene glukokortikoider under tidlig udvikling udviser morfologiske, fysiologiske og adfærdsmæssige ændringer senere i livet. Den præcise karakter af disse afhænger af dosis af steroidet, det udviklingsstadium, hvor eksponeringen finder sted (74, 75), og den undersøgte art (76-78). Hos dyr, der føder relativt modne unger (får, marsvin og primater), finder maksimal hjernevækst og en stor del af neuroendokrin modning (herunder udvikling af kortikosteroidreceptorer) sted. i livmoderen (76, 77). Hos arter, der føder umodne unger (rotter, kaniner og mus), sker der meget neuroendokrin udvikling i den postnatale periode (78). Således vil glukokortikoidbehandling påvirke forskellige stadier af hjernens udvikling afhængigt af arten.

Diskussionerne nedenfor vil først overveje virkningerne af prænatal og derefter postnatal eksponering.

PRÆNATAL EKSPONERING

Virkninger på kroppen.

Hos rhesusaber forårsager daglig administration af betamethason (i.m.) til drægtige dyr i sidste trimester en signifikant reduktion i hjerne, lunge, lever, bugspytkirtel, hjerte og binyrevægt hos fosteret (79). Tilsvarende forårsager kronisk administration af betamethason (0,5 mg/kg) hos får eller dexamethason (0,1 mg/kg) hos rotter under sen drægtighed fostervæksthæmning (80, 81). Hos mus bevirker moderbehandling med prednisolon d 13-18 af graviditeten, at afkom får forsinket udvikling af øjenåbning, løft, gang og greb (82).

Effekter på hjernen.

Administration af selv en enkelt dosis dexamethason til gravide rhesusaber i løbet af sidste trimester producerer dosisafhængig neuronal degeneration i hippocampus CA1-CA3 felter af afkom (83). Degenerationen er mere alvorlig ved flere injektioner end ved enkelte injektioner af samme totaldosis (83). Derudover, når gravide aber modtager flere dexamethasonbehandlinger, har deres afkom (ved 20 måneders alderen) 30 % færre hippocampale neuroner end kontrolafkom (84).

Hos rotter har antenatale glukokortikoider indgivet på d 17-19 af graviditeten vist sig at fremme tidlig modning af dopaminsystemerne i forhjernen (51). Ligeledes forårsager dexamethasoneksponering (0,1 mg/kg) i den sidste uge af graviditeten nedsat serotonin-omsætning i neocortex, hippocampus, hypothalamus og mellemhjernen hos afkom ved 3 og 14 uger efter livet (50). Det reducerer også noradrenalin-omsætningen i cerebellum og forhjernen (51) og indholdet af noradrenalin i hippocampus og neocortex (50). Koncentrationer af GR mRNA og MR mRNA i hippocampus reduceres med >20% (80). Disse ændringer i corticosteroid receptor niveauer forventes at ændre feedback-kontrollen af ​​glukokortikoid sekretion.

Effekter på adfærd.

Spædbørn af drægtige rhesusaber udsat for ACTH i 2 uger viser svækkelse af motorisk koordination og muskeltonus, har kortere opmærksomhedsspænd og er mere irritable og svære at trøste end kontroldyr (85).

Hos rotter resulterer kronisk behandling af drægtige mødre i sidste trimester med kortikosteron i kønsspecifikke ændringer i motorisk aktivitet hos voksne afkom (86). Udforskende aktivitet i et nyt miljø er for eksempel øget hos voksne mandlige, men ikke kvindelige afkom (86). Daglig dexamethasonbehandling (0,1 mg/kg) i den sidste uge af svangerskabet ændrer også den seksuelle adfærd, således at mandligt afkom bliver demaskuliniseret og noget feminiseret (87). Hos mus forårsager en enkelt injektion af dexamethason på gestational d 14 forskelle i angst, hukommelse og socialisering hos afkommet (45).

Effekter på neuroendokrin funktion.

En enkelt injektion af dexamethason (5 mg/kg) til drægtige rhesusaber ved 132-133 dage af drægtighed inducerer en irreversibel degeneration af hippocampus dentate granula neuroner og CA3 pyramidale neuroner (84). Dette dæmper kortikosteroid negativ feedback, hvorved basal- og stressstimulerede cortisolniveauer i det unge afkom permanent hæves (84).

Hos rotter forårsager dexamethasonbehandling under sen drægtighed, at hvalpe får permanent nedsat glukokortikoidfeedback og dermed øgede basale plasmakortikosteronkoncentrationer (32, 50, 80). Som en konsekvens heraf har afkom fra dexamethason-behandlede mødre forhøjet blodtryk (80) og undertrykt immunfunktion (88).

Således viser både rotte- og primatundersøgelser, at eksponering for prænatale glukokortikoider fører til langsigtede stigninger i HPA-tonus. Øget HPA-tonus gennem hele livet har en betydelig indvirkning på voksnes sundhed på grund af den kroniske eksponering af væv for glukokortikoider. Hos mennesker er forhøjede koncentrationer af kortisol forbundet med åreforkalkning, hjertesygdomme, immunsuppression, diabetes og kognitiv svækkelse (89, 90).

Postnatal eksponering.

Effekterne af postnatal eksponering er mindre dramatiske end virkningerne af prænatal eksponering, men kan være signifikante hos arter, hvor store mængder neural vækst finder sted efter fødslen.

Virkninger på kroppen.

Hos den neonatale rotte forårsager en enkelt injektion af dexamethason (0,2 eller 1 mg/kg sc på postnatal d 7) en acceleration af udviklingsmæssige vartegn, såsom fortandsudbrud, øjenåbning og motorik og en retardering af kropsvækst og vaginal åbning (91). Det reducerer også hele hjernens og regionale vægte (frontal cortex, cerebellum og hjernestamme) målt på postnatal d 28 (92). Gentagen neonatal dexamethason (1 mg/kg) behandling forårsager en signifikant stigning i indholdet af overfladeaktivt protein D i rottelungerne (93). Det øger også knoglemineraltætheden og knoglemineralindholdet hos han-, men ikke hunrotter (94).

Effekter på hjernen.

Administration af glukokortikoider kan være neurobeskyttende mod hypoxi-iskæmi i den tidlige postnatale periode (95). Denne effekt synes at involvere et GR-medieret fald i basal metabolisk energibehov og/eller en stigning i tilgængeligheden eller effektiviteten af ​​glukoseudnyttelse (95). Kortisonbehandling hos nyfødte synes også at forhindre overdreven astrocytisk proliferation som reaktion på hypoxi-iskæmi ved at stimulere aktiviteten af ​​mikrogliaceller gennem øget ekspression af MHC klasse I antigener (96).

Postnatal administration af glukokortikoider kan dog have skadelige virkninger på hjernens udvikling (20, 97). Hastighederne for neurogenese, neuronal migration og celledød når maksimale niveauer under den stress-hyporesponsive periode hos rotter (postnatal d 2-14), når cirkulerende kortikosteron er lavt (28). Akut administration af glukokortikoider i denne periode forårsager atrofi af dendritter i forskellige hippocampale underfelter (20), sænker permanent cerebrale kolesterolniveauer og forårsager et irreversibelt fald i hjernevægt og myelinisering af fibre (98). I dentate gyrus hæmmer akut postnatal glukokortikoidbehandling neurogenese og mindsker celledød (28). Selvom antallet af granulatneuroner synes konstant, indikerer elektrofysiologiske undersøgelser, at deres funktion er unormal (99). Specifikt ændrer tidlig glukokortikoidbehandling den normale rumlige udstrækning af den perforerende vejfordeling til dentate gyrus, målt ved ekstracellulær feltpotential negativitet af granulcelle-neuroner (99). Det reducerer også entorhinale afferenters evne til at aktivere dentate granulaceller, målt ved stimulusresponsfunktioner (99). Sådanne kroniske abnormiteter i dentate gyrus-elektrofysiologi kan i det mindste delvist forklare adfærdsforstyrrelserne på rumlige indlæringstest hos de samme dyr (100).

Hos rotter forårsager postnatal glukokortikoidbehandling, at forskellige populationer af neuroner overlever i dentate gyrus, end hvad der normalt ville gøre det (28). Dette kan afspejle en svækkelse af neuronal migration (101, 102), lige så meget som kortikosteroider nedsætter produktionen af ​​radial glia (28), og nygenererede neuroner migrerer fortrinsvis langs radiale glia (28, 102). Ændringer i neural migration kan disponere spædbarnets hjerne for patologiske tilstande, såsom kortikal dysplasi. Rotter med kortikal dysplasi, induceret af intrauterine injektioner af methylazoxymethanolacetat, er modtagelige for at udvikle anfald (se (103) for en gennemgang). Klinisk er kortikal dysplasi ofte fundet hos patienter med en historie med medicinsk refraktær epilepsi (104). Tilsammen antager vi, at glukokortikoider kan forårsage abnormiteter i neuronal migration og kortikal dysplasi og derved ændre sårbarheden for anfald. Ingen kliniske undersøgelser til dato har testet denne hypotese, selvom undersøgelser på dyr i øjeblikket er i gang i vores laboratorium.

Effekter på adfærd.

At udsætte det udviklende nervesystem for hormoner fra HPA-aksen kan give markante langsigtede virkninger på adfærd. Hanrotteunger injiceret med 25 μg ACTH på d 2-7 postpartum udviser dårlig indlæringspræstation i en shuttleboks som voksne, er langsomme til at tilegne sig omvendt læring og udviser en overdrevet forskrækkelsesreaktion (105). Rotteunger behandlet dagligt med glukokortikoider i løbet af de første to postnatale uger viser forsinket udvikling af forskrækkelsesrefleksen, af svømmeevne og af kortikalt fremkaldte reaktioner på høre-, syns- og iskiasnervestimulering (106-108). Som voksne viser glukokortikoid-behandlede dyr øget frivillig løb i aktivitetshjul og nedsat motorisk koordination (109). De demonstrerer også øget immobilitet i lukkede felttest og forbedret defensiv begravelsesaktivitet (110).

Effekter på neuroendokrin funktion.

En enkelt injektion af dexamethason til 7-d-gamle rotter resulterer i en signifikant udtømning af GR fra hjernens cytosol. Effekten er dosisafhængig, begyndende med dosis på 0,04 mg/kg (s.c.), hvilket er langt lavere end den kliniske dosis, der anvendes i obstetrik (0,4-0,5 mg/kg) (92). Gentagne injektioner af dexamethason (på postnatal d 1, 3 og 5) i rotter forårsager tilsvarende nedregulering af GR i hjernen (111).

Uændret MR-udtryk kan forklare, hvorfor basale niveauer af cirkulerende kortikosteron ikke påvirkes af postnatal glukokortikoidbehandling (110, 111) - et resultat, der står i skarp kontrast til de prænatale virkninger af eksogen glukokortikoidbehandling.

IMPLIKATIONER FOR MENNESKER

Hos dyr fører præ- og postnatal stress samt eksogen administration af glukokortikoider under graviditeten til langvarige effekter på HPA-aksens funktion hos afkommet. Selvom de kliniske data er begrænsede, tyder de på, at lignende effekter kan forekomme hos mennesker, og at de kan skabe substratet for senere udviklings-, adfærds- og humørforstyrrelser.

Kliniske undersøgelser af virkningerne af maternel prænatal stress tyder for eksempel på, at gentagen aktivering af HPA-aksen - og de deraf følgende høje serumniveauer af endogene kortikosteroider - kan forårsage en række langsigtede følgesygdomme hos spædbørn (43). Maternel stress under graviditetens tredje trimester er forbundet med ugunstige fødselsresultater, som omfatter for tidlig fødsel (1), føtal væksthæmning (112), forsinkelser i tidlig motorisk udvikling (42), adfærdsmæssige abnormiteter (3, 113, 114) og søvnforstyrrelser hos spædbarnet (43). Maternel stress har også været forbundet med udviklingen af ​​psykiatriske lidelser, såsom skizofreni og depression senere i livet (3). Unormal HPA-regulering hos det ufødte barn, og dermed glukokortikoidsekretion, er blevet forbundet med accelerationen af ​​adfærdssensibilisering og stofsøgningsadfærd, til øget følelsesmæssighed, generthed og undgåelsesadfærd og til nedsat omgængelighed hos små børn (114, 115). Der blev ikke set nogen effekt på kognitive evner (114). Prænatal stress hos mødre har således vigtige effekter på HPA-funktionen og på det ufødte barns senere fysiske og mentale sundhed.

Med hensyn til postnatal stress er der evidens for, at forældrenes tab i den tidlige barndom forbindes med en øget risiko for svær depression og generaliserede angstlidelser (2, 3, 43, 113). Disse børn viser også en permanent stigning i plasmakortisol, hvilket kan øge deres sårbarhed over for sygdomme senere i livet (dvs. åreforkalkning, diabetes osv.) (42, 89, 90, 113).

Undersøgelser om virkningerne af eksogene kortikosteroider er få i antal og har været begrænset til virkningerne af prænatal administration. Randomiserede forsøg har ikke vist nogen tilsyneladende neurologiske eller kognitive virkninger hos børn, der er behandlet prænatalt med en enkelt kortikosteroidforløb (4-6). Den nuværende tendens i klinisk praksis er dog at øge antallet af kortikosteroidbehandlinger, når risikoen for præmatur fødsel fortsætter (10). Sådan gentagen glukokortikoidbehandling hos gravide kvinder har vist sig at reducere hovedomkredsen hos børn (44). Det er også blevet forbundet med subtile effekter på neurologisk funktion, herunder nedsat visuel lukning og visuel hukommelse, hos 6-årige børn (116). Endelig resulterer gentagen dexamethasonbehandling tidligt i graviditeten - på grund af øget risiko for medfødt binyrehyperplasi - i børn med øget emotionalitet, usociabilitet, undgåelse og adfærdsproblemer (114).

Både endogene og eksogene kortikosteroider kan have betydelige og skadelige virkninger hos dyr. Selvom der endnu er relativt få data om langtidsvirkningerne af kortikosteroider hos mennesker under udvikling, tyder de data, der findes, på, at mennesker udviser virkninger svarende til dem, der ses hos dyr. Disse data tyder på, at glukokortikoider bør administreres med forsigtighed.

Der er dog omstændigheder, hvor fordelene ved at administrere kortikosteroider opvejer risiciene. For eksempel er autoimmun hæmolytisk anæmi et resultat af selvdestruktion af røde blodlegemer. Ubehandlet forårsager ophobningen af ​​galdepigment alvorlig gulsot, der efterfølgende fører til hjerneskade. Efterhånden som udviklingen skrider frem, dukker et mønster af cerebral parese frem efter ca. 6 måneder med ukoordineret bevægelse, døvhed, synsforstyrrelser og talebesvær (117). Denne tilstand kan forebygges, fordi indgivelse af kortikosteroider modificerer immunresponset og dermed løser den hæmolytiske krise (118). Som et andet eksempel kan hypoglykæmi - almindelig i spædbarn og barndom - forårsage langvarig neurologisk skade og mental retardering (119). Neonatal administration af eksogene kortikosteroider fremmer glukosehomeostase og beskytter således hjernen mod hypoglykæmi-induceret skade (120). Endelig kan ACTH og prednison være enormt værdifulde i behandlingen af ​​tidlig barndoms epilepsi, især infantile spasmer (121, 122). Hvis ubehandlet, kan gentagne anfald forårsage alvorlig hjerneskade (123).

Som konklusion indikerer den tilgængelige litteratur, at eksogene kortikosteroider kun bør administreres efter nøje overvejelse af fordele og risici, og at den udviklende hjerne så vidt muligt bør beskyttes mod virkningerne af præ- og postnatal stress.