Information

4.2: Lipider - Biologi

4.2: Lipider - Biologi



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Lipider er en mangfoldig gruppe af hydrofobe forbindelser, der inkluderer molekyler som fedtstoffer, olier, voksarter, fosfolipider og steroider. De fleste lipider er i deres kerne carbonhydrider, molekyler, der inkluderer mange upolære carbon-carbon- eller carbon-hydrogen-bindinger. Overfloden af ​​ikke-polære funktionelle grupper giver lipider en grad af hydrofob ("vandfrygtende") karakter, og de fleste lipider har lav opløselighed i vand. Afhængigt af deres fysiske egenskaber (kodet af deres kemiske struktur) kan lipider tjene mange funktioner i biologiske systemer, herunder energilagring, isolering, barrieredannelse, cellulær signalering. Mangfoldigheden af ​​lipidmolekyler og deres række af biologiske aktiviteter er måske overraskende stor for de fleste nye studerende i biologi. Lad os starte med at udvikle en kerneforståelse af denne klasse af biomolekyler.

Fedtstoffer og olier

Et almindeligt fedtmolekyle el triglycerid. Disse typer molekyler er generelt hydrofobe, og selvom de har adskillige funktioner, er de nok bedst kendt for deres roller i kropsfedt og planteolier. Et triglyceridmolekyle afledt af to typer molekylære komponenter - en polær "hoved"-gruppe og en ikke-polær "hale"-gruppe. "Hoved"-gruppen af ​​en triglycerid er afledt af et enkelt glycerolmolekyle. Glycerol, et kulhydrat, er sammensat af tre kulstofatomer, fem hydrogenatomer og tre funktionelle hydroxylgrupper (-OH). Det upolære fedtsyre "hale"-gruppen består af tre carbonhydrider (en funktionel gruppe sammensat af CH-bindinger), der også har en polær carboxylfunktionel gruppe (deraf udtrykket "fedtsyre" - carboxylgruppen er sur ved de fleste biologisk relevante pH-værdier). Antallet af carbonatomer i fedtsyren kan variere fra 4-36; mest almindelige er dem, der indeholder 12-18 kulstofatomer.

figur 1. Triacylglycerol dannes ved sammenføjning af tre fedtsyrer til en glycerolrygrad i en dehydreringsreaktion. Tre molekyler vand frigives i processen. Navngivelse: Marc T. Facciotti (eget arbejde)

Bemærk: mulig diskussion

Modellerne af triglyceriderne vist ovenfor viser i forhold atomernes positioner i molekylet. Hvis du Googler efter billeder af triglycerider, vil du finde nogle modeller, der viser phospholipidhalerne i forskellige positioner end dem, der er afbildet ovenfor. Brug din intuition til at give en mening om, hvilken model du mener er en mere korrekt gengivelse af det virkelige liv. Hvorfor?

Figur 2. Stearinsyre er en almindelig mættet fedtsyre; oliesyre og linolensyre er almindelige umættede fedtsyrer. Facciotti (eget arbejde)

Bemærk: mulig diskussion

Naturlige fedtstoffer som smør, rapsolie osv. består hovedsageligt af triglycerider. De fysiske egenskaber af disse forskellige fedtstoffer varierer afhængigt af to faktorer:

  1. Antallet af carbonatomer i carbonhydridkæderne;
  2. Antallet af desaturationer eller dobbeltbindinger i kulbrintekæderne.

Den første faktor påvirker, hvordan disse molekyler interagerer med hinanden og med vand, mens den anden faktor dramatisk påvirker deres form. Indførelsen af ​​en dobbeltbinding forårsager en "knæk" i den ellers relativt "lige" kulbrinte, afbildet i en lidt overdrevet var i figur 3.

Baseret på hvad du kan forstå fra denne korte beskrivelse, foreslå en begrundelse – med dine egne ord – for at forklare, hvorfor smør er fast ved stuetemperatur, mens vegetabilsk olie er flydende.

Her er en vigtig information, der kan hjælpe dig med spørgsmålet: smør har en større procentdel af længere og mættede kulbrinter i triglyceriderne end vegetabilsk olie.

Figur 3. Den lige mættede fedtsyre versus den "bøjede"/"bøjede" umættede fedtsyre. Facciotti (eget arbejde)

Steroler

Steroider er lipider med en fusioneret ringstruktur. Selvom de ikke ligner de andre lipider, der er diskuteret her, betegnes de som lipider, fordi de også stort set er sammensat af carboner og hydrogener, er hydrofobe og er uopløselige i vand. Alle steroider har fire forbundne kulstofringe. Mange steroider har også den funktionelle gruppe -OH, som placerer dem i alkoholklassificeringen af ​​steroler. Flere steroider, som kolesterol, har en kort hale. Kolesterol er det mest almindelige steroid. Det syntetiseres hovedsageligt i leveren og er forløberen for mange steroidhormoner såsom testosteron. Det er også forløberen for D-vitamin og galdesalte, som hjælper med emulgering af fedtstoffer og deres efterfølgende absorption af celler. Selvom kolesterol ofte omtales i negative vendinger, er det nødvendigt for, at mange dyreceller fungerer korrekt, især i dets rolle som en komponent af plasmamembranen, hvor det vides at modulere membranstruktur, organisation og fluiditet.

Figur 4. Kolesterol er et modificeret lipidmolekyle, der syntetiseres af dyreceller og er et centralt strukturelt element i cellulære membraner. Kortisol er et hormon (signalmolekyle), der ofte frigives som reaktion på stress. Facciotti (eget arbejde)

Bemærk: mulig diskussion

Hvilke dele af molekylet vil du klassificere som funktionelle grupper i molekylet kortisol ovenfor? Er der uenighed om, hvad der skal og ikke bør indgå som en funktionel gruppe?

Fosfolipider

Fosfolipider er hovedbestanddelene i cellemembranen, det yderste lag af celler. Ligesom fedtstoffer er de sammensat af fedtsyrekæder knyttet til glycerolmolekylet. I modsætning til triacylglycerolerne har fosfolipider to fedtsyrehaler og en fosfatgruppe knyttet til sukkeret. Fosfolipider er derfor amfipatisk molekyler, hvilket betyder, at de har en hydrofob del og en hydrofil del. De to fedtsyrekæder, der strækker sig fra glycerolen, er hydrofobe og kan ikke interagere med vand, hvorimod den fosfatholdige hovedgruppe er hydrofil og interagerer med vand. Kan du identificere de funktionelle grupper på fosfolipidet nedenfor, der giver hver del af fosfolipidet dets egenskaber?

Bemærk

Sørg for at bemærke i figur 5, at fosfatgruppen har en R-gruppe knyttet til et af oxygenatomerne. R er en variabel, der almindeligvis bruges i disse typer diagrammer for at indikere, at et andet atom eller molekyle er bundet til den position. Den del af molekylet kan være forskellig i forskellige fosfolipider - og vil give en anden kemi til hele molekylet. I øjeblikket er du dog ansvarlig for at kunne genkende denne type molekyle (uanset hvad R-gruppen er) på grund af de fælles kerneelementer - glycerolrygraden, fosfatgruppen og de to kulbrintehaler.

Figur 5. Et fosfolipid er et molekyle med to fedtsyrer og en modificeret fosfatgruppe knyttet til en glycerolrygrad. Fosfatet kan modificeres ved tilsætning af ladede eller polære kemiske grupper. Adskillige kemiske R-grupper kan modificere fosfatet. Cholin, serin og ethanolamin er vist her. Disse binder til phosphatgruppen i positionen mærket R via deres hydroxylgrupper.
Navngivelse: Marc T. Facciotti (eget arbejde)

I nærvær af vand vil nogle fosfolipider spontant arrangere sig selv i en micelle (figur 6). Lipiderne vil blive arrangeret således, at deres polære grupper vil være på ydersiden af ​​micellen, og de ikke-polære haler vil være på indersiden. Under andre forhold kan der også dannes et lipiddobbeltlag. Denne struktur, kun et par nanometer tyk, er sammensat af to modstående lag af fosfolipider, således at alle de hydrofobe haler flugter ansigt til ansigt i midten af ​​dobbeltlaget og er omgivet af de hydrofile hovedgrupper. Et phospholipid-dobbeltlag dannes som den grundlæggende struktur af de fleste cellemembraner og er ansvarlige for plasmamembranens dynamiske natur.

Figur 6. I nærværelse af vand vil nogle fosfolipider spontant arrangere sig i en micelle. Kilde: Skabt af Erin Easlon (eget arbejde)

Bemærk: mulig diskussion

Som nævnt ovenfor, hvis du skulle tage nogle rene fosfolipider og droppe dem i vand, ville noget af fosfolipidet spontant dannes til miceller. Dette lyder som en proces, der kunne beskrives af en energihistorie.

Gå tilbage til Energy Story-rubrikken og prøv at skabe en Energy Story til denne proces — jeg forventer, at trinene, der involverer beskrivelsen af ​​energi, kan være vanskelige på dette tidspunkt (det vender vi tilbage til senere), men du burde være i stand til at udføre mindst de første tre trin. I kan også konstruktivt kritisere hinandens arbejde for at skabe en optimeret historie.

Fosfolipidmembranen diskuteres i detaljer i et senere modul. Det vil være vigtigt at huske de kemiske egenskaber forbundet med de funktionelle grupper i fosfolipidet for at forstå cellemembranens funktion.


Lipid

Vores redaktører vil gennemgå det, du har indsendt, og afgøre, om artiklen skal revideres.

Lipid, enhver af en forskelligartet gruppe af organiske forbindelser, herunder fedtstoffer, olier, hormoner og visse komponenter af membraner, der er grupperet sammen, fordi de ikke interagerer nævneværdigt med vand. En type lipid, triglyceriderne, er sekvestreret som fedt i fedtceller, som tjener som energilagringsdepot for organismer og også giver varmeisolering. Nogle lipider, såsom steroidhormoner, tjener som kemiske budbringere mellem celler, væv og organer, og andre kommunikerer signaler mellem biokemiske systemer i en enkelt celle. Membranerne af celler og organeller (strukturer i celler) er mikroskopisk tynde strukturer dannet af to lag fosfolipidmolekyler. Membraner fungerer til at adskille individuelle celler fra deres miljøer og til at opdele cellens indre i strukturer, der udfører særlige funktioner. Så vigtig er denne opdelingsfunktion, at membraner og de lipider, der danner dem, må have været afgørende for selve livets oprindelse.

Hvad er et lipid?

Et lipid er en af ​​forskellige organiske forbindelser, der er uopløselige i vand. De omfatter fedtstoffer, voks, olier, hormoner og visse komponenter i membraner og fungerer som energiopbevarende molekyler og kemiske budbringere. Sammen med proteiner og kulhydrater er lipider en af ​​de vigtigste strukturelle komponenter i levende celler.

Hvorfor er lipider vigtige?

Lipider er en forskelligartet gruppe af forbindelser og tjener mange forskellige funktioner. På cellulært niveau er fosfolipider og kolesterol nogle af de primære komponenter i membranerne, der adskiller en celle fra dens miljø. Lipid-afledte hormoner, kendt som steroidhormoner, er vigtige kemiske budbringere og inkluderer testosteron og østrogener. På et organismeniveau tjener triglycerider lagret i fedtceller som energilagringsdepoter og giver også varmeisolering.

Hvad er lipid rafts?

Lipidflåder er mulige områder af cellemembranen, der indeholder høje koncentrationer af kolesterol og glycosphingolipider. Eksistensen af ​​lipidflåder er ikke endeligt fastslået, selvom mange forskere har mistanke om, at sådanne flåder faktisk eksisterer og kan spille en rolle i membranfluiditet, celle-til-celle-kommunikation og infektion med vira.

Vand er det biologiske miljø – stoffet, der gør liv muligt – og næsten alle de molekylære komponenter i levende celler, uanset om de findes i dyr, planter eller mikroorganismer, er opløselige i vand. Molekyler som proteiner, nukleinsyrer og kulhydrater har en affinitet til vand og kaldes hydrofile ("vandelskende"). Lipider er imidlertid hydrofobe ("vandfrygtende"). Nogle lipider er amfipatiske - en del af deres struktur er hydrofil, og en anden del, normalt en større sektion, er hydrofob. Amfipatiske lipider udviser en unik adfærd i vand: de danner spontant ordnede molekylære aggregater, med deres hydrofile ender på ydersiden, i kontakt med vandet, og deres hydrofobe dele på indersiden, afskærmet fra vandet. Denne egenskab er nøglen til deres rolle som de grundlæggende komponenter i celle- og organelmembraner.

Selvom biologiske lipider ikke er store makromolekylære polymerer (f.eks. proteiner, nukleinsyrer og polysaccharider), dannes mange af den kemiske binding af flere små molekyler. Mange af disse molekylære byggesten er ens eller homologe i struktur. Homologierne gør det muligt at klassificere lipider i nogle få hovedgrupper: fedtsyrer, fedtsyrederivater, kolesterol og dets derivater og lipoproteiner. Denne artikel dækker hovedgrupperne og forklarer, hvordan disse molekyler fungerer som energilagringsmolekyler, kemiske budbringere og strukturelle komponenter i celler.


Lipidopløselige vitaminer

Fedtopløselige vitaminer lagres i fedtvæv og i leveren. De elimineres langsommere fra kroppen end vandopløselige vitaminer. Fedtopløselige vitaminer omfatter vitaminerne A, D, E og K. Vitamin A er vigtigt for synet samt hud, tænder og knoglesundhed. D-vitamin hjælper med optagelsen af ​​andre næringsstoffer, herunder calcium og jern. E-vitamin fungerer som en antioxidant og hjælper også med immunfunktionen. K-vitamin hjælper med blodkoagulationsprocessen og opretholder stærke knogler.


Voksarter

Figur 7. Voksagtige belægninger på nogle blade er lavet af lipider. (kredit: Roger Griffith)

Voks dækker nogle vandfugles fjer og nogle planters bladoverflader. På grund af den hydrofobe natur af voks forhindrer de vand i at klæbe på overfladen (figur 7). Voks består af lange fedtsyrekæder esterificeret til langkædede alkoholer.


4.2: Lipider - Biologi

Lipider er en af ​​de fire hovedgrupper af organiske molekyler, de tre andre er proteiner, nukleinsyrer (DNA) og kulhydrater (sukker). Lipider består af de samme grundstoffer som kulhydrater: kulstof, brint og ilt. Men lipider har en tendens til at indeholde mange flere brintatomer end oxygenatomer.

Lipider omfatter fedtstoffer, steroider, fosfolipider og voks. Et hovedtræk ved lipider er, at de ikke opløses i vand.

Lipider spiller en vigtig rolle i levende organismer. Nogle af deres hovedfunktioner omfatter energilagring, hormoner og cellemembraner.

  • Mættet fedt - Mættet fedt er faste stoffer ved stuetemperatur. Disse fedtstoffer har en tendens til at komme fra fødevarer som rødt kød, ost og smør. Mættede fedtstoffer kaldes undertiden "dårlige" fedtstoffer, fordi de har været kendt for at forårsage højere kolesterol, tilstoppe arterier og endda øge risikoen for nogle kræftformer.
  • Umættet fedt - Umættet fedt er væsker ved stuetemperatur. Disse fedtstoffer har en tendens til at komme fra fødevarer som nødder, grøntsager og fisk. Umættet fedt anses for at være meget bedre for dig end mættet fedt og kaldes nogle gange "gode" fedtstoffer.

Voks ligner fedt i deres kemiske sammensætning, men de har kun én lang fedtsyrekæde. Voks er blød og plastisk ved stuetemperatur. De produceres af dyr og planter og bruges typisk til beskyttelse. Planter bruger voks for at forhindre vandtab. Mennesker har voks i vores ører for at hjælpe med at beskytte vores trommehinder.

Steroider er en anden stor gruppe af lipider. Steroider omfatter kolesterol, klorofyl og hormoner. Vores kroppe bruger kolesterol til at lave hormonerne testosteron (mandlige hormoner) og østrogen (kvindelige hormoner). Klorofyl bruges af planter til at absorbere lys til fotosyntese.

Er steroider dårlige for dig?

Ikke alle steroider er dårlige. Vores kroppe har brug for steroider som kolesterol og kortisol for at overleve, så nogle steroider er gode for os. Der er også mange steroider, som læger bruger til at hjælpe syge mennesker.

Men den type steroider, du hører om i sport, anabolske steroider, kan være meget dårlige for dig. De kan forårsage alle mulige skader på din krop, herunder slagtilfælde, nyresvigt, blodpropper og leverskader.

Fosfolipider udgør den fjerde hovedgruppe af lipider. De ligner meget fedt i deres kemiske sammensætning. Fosfolipider er en af ​​de vigtigste strukturelle komponenter i alle cellemembraner.


Kemiske og syntetiske biologiske tilgange til at forstå cellulære funktioner - del C

Marcus J.C. Long, . Yimon Aye, i Methods in Enzymology, 2020

2.2 Kvasi-endogen, langvarig eksponering: Simulering af endogen RES-biosyntese

Den seneste innovation fra Marnett-laboratoriet er bygget på fodring af celler med linolsyre (LA), en forløber for lipid-afledte elektrofiler (Beavers et al., 2017). LA blev modificeret med en terminal alkyn, derefter blev celler stimuleret med LA(alkyn) ved mikromolære koncentrationer i 24 timer, efterfulgt af saccharolipidet glycan, Kdo2-lipid A, i yderligere 24 timer (Fig. 1 C). Et parallelt eksperiment med anvendelse af ikke-alkyn-funktionaliseret-LA i kombination med SILAC-baseret proteomikanalyse muliggør kvantitativ mål-ID. 3300 proteiner blev identificeret som HNE-følsomme fra 3816 totale proteiner ved hjælp af denne fremgangsmåde. Dataoutputterne svarer til dem, der opnås ved direkte indfangningsmetoder (som kører på den forudsætning, at HNEylerede proteiner typisk indeholder et reaktivt aldehyd efter Michael-adduktion), rapporteret af Wang-laboratoriet (Chen et al., 2018). Begge metoder så betydelige variationer på tværs af datasættene opnået over tre kørsler. En konklusion fra disse data var, at mitokondrieproteiner var de mest reaktive under disse forhold. Hvor meget denne organelspecificitet skyldes lokaliseret stressgenerering eller implicit sansekapacitet er dog ukendt.


Proteiner

Mens nukleinsyrer bærer cellens genetiske information, er proteinernes primære ansvar at udføre de opgaver, der er styret af denne information. Proteiner er de mest forskelligartede af alle makromolekyler, og hver celle indeholder flere tusinde forskellige proteiner, som udfører en lang række funktioner. Proteiners roller omfatter at tjene som strukturelle komponenter i celler og væv, at fungere i transport og opbevaring af små molekyler (f.eks. transport af ilt med hæmoglobin), at overføre information mellem celler (f.eks. proteinhormoner) og at yde et forsvar mod infektion (f.eks. antistoffer). Den mest fundamentale egenskab ved proteiner er imidlertid deres evne til at fungere som enzymer, som, som diskuteret i det følgende afsnit, katalyserer næsten alle de kemiske reaktioner i biologiske systemer. Således styrer proteiner stort set alle aktiviteter i cellen. Den centrale betydning af proteiner i biologisk kemi er angivet med deres navn, som er afledt af det græske ord proteios, hvilket betyder 𠆯 den første rang.”

Proteiner er polymerer af 20 forskellige aminosyrer. Hver aminosyre består af et carbonatom (kaldet α carbon) bundet til en carboxylgruppe (COO - ), en aminogruppe (NH)3 + ), et hydrogenatom og en karakteristisk sidekæde (figur 2.13). De specifikke kemiske egenskaber af de forskellige aminosyresidekæder bestemmer hver aminosyres roller i proteinstruktur og funktion.

Figur 2.13

Struktur af aminosyrer. Hver aminosyre består af et centralt carbonatom (carbonatomet α) bundet til et hydrogenatom, en carboxylgruppe, en aminogruppe og en specifik sidekæde (betegnet R). Ved fysiologisk pH er både carboxyl og amino (mere. )

Aminosyrerne kan grupperes i fire brede kategorier efter egenskaberne af deres sidekæder (figur 2.14). Ti aminosyrer har upolære sidekæder, der ikke interagerer med vand. Glycin er den enkleste aminosyre, med en sidekæde, der kun består af et hydrogenatom. Alanin, valin, leucin og isoleucin har kulbrintesidekæder bestående af op til fire kulstofatomer. Sidekæderne af disse aminosyrer er hydrofobe og har derfor en tendens til at være placeret i det indre af proteiner, hvor de ikke er i kontakt med vand. Prolin har på samme måde en carbonhydridsidekæde, men den er unik ved, at dens sidekæde er bundet til nitrogenet i aminogruppen såvel som til α-carbonet og danner en cyklisk struktur. Sidekæderne af to aminosyrer, cystein og methionin, indeholder svovlatomer. Methionin er ret hydrofobt, men cystein er mindre på grund af dets sulfhydryl (SH) gruppe. Som diskuteret senere, spiller sulfhydrylgruppen i cystein en vigtig rolle i proteinstrukturen, fordi disulfidbindinger kan dannes mellem sidekæderne af forskellige cysteinrester. Endelig har to upolære aminosyrer, phenylalanin og tryptophan, sidekæder, der indeholder meget hydrofobe aromatiske ringe.

Figur 2.14

Aminosyrerne. Forkortelserne med tre bogstaver og et bogstaver for hver aminosyre er angivet. Aminosyrerne er grupperet i fire kategorier efter egenskaberne af deres sidekæder: upolære, polære, basiske og sure.

Fem aminosyrer har uladede, men polære sidekæder. Disse omfatter serin, threonin og tyrosin, som har hydroxylgrupper på deres sidekæder, samt asparagin og glutamin, som har polært amid (O=C—NH2) grupper. Fordi de polære sidekæder af disse aminosyrer kan danne hydrogenbindinger med vand, er disse aminosyrer hydrofile og har tendens til at være placeret på ydersiden af ​​proteiner.

Aminosyrerne lysin, arginin og histidin har sidekæder med ladede basiske grupper. Lysin og arginin er meget basiske aminosyrer, og deres sidekæder er positivt ladede i cellen. Følgelig er de meget hydrofile og findes i kontakt med vand på overfladen af ​​proteiner. Histidin kan enten være uladet eller positivt ladet ved fysiologisk pH, så det spiller ofte en aktiv rolle i enzymatiske reaktioner, der involverer udveksling af hydrogenioner, som illustreret i eksemplet på enzymatisk katalyse diskuteret i det følgende afsnit.

Endelig har to aminosyrer, asparaginsyre og glutaminsyre, sure sidekæder, der ender i carboxylgrupper. Disse aminosyrer er negativt ladede i cellen og omtales derfor ofte som aspartat og glutamat. Ligesom de basiske aminosyrer er disse sure aminosyrer meget hydrofile og er normalt placeret på overfladen af ​​proteiner.

Aminosyrer er forbundet med peptidbindinger mellem α-aminogruppen i en aminosyre og α-carboxylgruppen i en anden (figur 2.15). Polypeptider er lineære kæder af aminosyrer, sædvanligvis hundreder eller tusinder af aminosyrer lange. Hver polypeptidkæde har to distinkte ender, den ene ender i en α-aminogruppe (amino- eller N-terminalen) og den anden i en α-carboxylgruppe (carboxy- eller C-terminalen). Polypeptider syntetiseres fra amino til carboxyterminalen, og sekvensen af ​​aminosyrer i et polypeptid er skrevet (efter konvention) i samme rækkefølge.

Figur 2.15

Dannelse af en peptidbinding. Carboxylgruppen i en aminosyre er knyttet til aminogruppen i en anden.

Det definerende kendetegn ved proteiner er, at de er polypeptider med specifikke aminosyresekvenser. I 1953 var Frederick Sanger den første til at bestemme den komplette aminosyresekvens af et protein, hormonet insulin. Insulin viste sig at bestå af to polypeptidkæder, forbundet af disulfidbindinger mellem cysteinrester (figur 2.16). Det vigtigste er, at Sangers eksperiment afslørede, at hvert protein består af en specifik aminosyresekvens. Proteiner sekventeres i øjeblikket ved hjælp af automatiserede metoder, og de komplette aminosyresekvenser på over 100.000 proteiner er nu kendt. Hver består af en unik sekvens af aminosyrer, bestemt af rækkefølgen af ​​nukleotider i et gen (se kapitel 3).

Figur 2.16

Aminosyresekvens af insulin. Insulin består af to polypeptidkæder, den ene på 21 og den anden på 30 aminosyrer (her angivet med deres etbogstavskoder). Sidekæderne af tre par cysteinrester er forbundet med disulfidbindinger, to af (flere. )

Et proteins aminosyresekvens er kun det første element i dets struktur. I stedet for at være forlængede kæder af aminosyrer, antager proteiner distinkte tredimensionelle konformationer, der er kritiske for deres funktion. Disse tredimensionelle konformationer af proteiner er resultatet af interaktioner mellem deres konstituerende aminosyrer, så formen af ​​proteiner bestemmes af deres aminosyresekvenser. Dette blev først demonstreret af Christian Anfinsens eksperimenter, hvor han forstyrrede proteiners tredimensionelle strukturer ved behandlinger, såsom opvarmning, der bryder ikke-kovalente bindinger en proces kaldet denaturering (figur 2.17). Efter inkubation under mildere betingelser vendte sådanne denaturerede proteiner ofte spontant tilbage til deres native konformationer, hvilket indikerer, at disse konformationer blev direkte bestemt af aminosyresekvensen.

Figur 2.17

Proteindenaturering og genfoldning. Ribonuklease (RNase) er et protein med 124 aminosyrer (angivet med tal). Proteinet er normalt foldet til dets native konformation, som indeholder fire disulfidbindinger (angivet som parrede cirkler, der repræsenterer (mere. )

Den tredimensionelle struktur af proteiner analyseres oftest ved røntgenkrystallografi, en højopløsningsteknik, der kan bestemme arrangementet af individuelle atomer i et molekyle. En stråle af røntgenstråler er rettet mod krystaller af proteinet, der skal analyseres, og mønsteret af røntgenstråler, der passerer gennem proteinkrystallen, detekteres på røntgenfilm. Når røntgenstrålerne rammer krystallen, spredes de i karakteristiske mønstre, der bestemmes af arrangementet af atomer i molekylet. Molekylets struktur kan derfor udledes af mønsteret af spredte røntgenstråler (diffraktionsmønsteret).

I 1958 var John Kendrew den første til at bestemme den tredimensionelle struktur af et protein, myoglobin—, et relativt simpelt protein med 153 aminosyrer (figur 2.18). Siden da er de tredimensionelle strukturer af flere tusinde proteiner blevet analyseret. De fleste er ligesom myoglobin kugleformede proteiner med polypeptidkæder foldet til kompakte strukturer, selvom nogle (såsom de strukturelle proteiner i bindevæv) er lange fibrøse molekyler. Analyse af de tredimensionelle strukturer af disse proteiner har afsløret flere grundlæggende principper, der styrer proteinfoldning, selvom proteinstrukturen er så kompleks, at det er umuligt at forudsige den tredimensionelle struktur af et protein direkte fra dets aminosyresekvens.

Figur 2.18

Tredimensionel struktur af myoglobin. Myoglobin er et protein på 153 aminosyrer, der er involveret i ilttransport. Polypeptidkæden er foldet omkring en hæmgruppe, der tjener som oxygenbindingsstedet.

Proteinstruktur beskrives generelt som havende fire niveauer. Den primære struktur af et protein er sekvensen af ​​aminosyrer i dets polypeptidkæde. Den sekundære struktur er det regelmæssige arrangement af aminosyrer inden for lokaliserede områder af polypeptidet. To typer sekundær struktur, som først blev foreslået af Linus Pauling og Robert Corey i 1951, er særligt almindelige: α helixen og β arket. Begge disse sekundære strukturer holdes sammen af ​​hydrogenbindinger mellem CO- og NH-grupperne af peptidbindinger. En α-helix dannes, når en region af en polypeptidkæde slynger sig omkring sig selv, hvor CO-gruppen i en peptidbinding danner en hydrogenbinding med NH-gruppen i en peptidbinding placeret fire rester nedstrøms i den lineære polypeptidkæde (figur 2.19) ). I modsætning hertil dannes et β ark, når to dele af en polypeptidkæde ligger side om side med hydrogenbindinger imellem dem. Sådanne β ark kan dannes mellem flere polypeptidstrenge, som kan orienteres enten parallelt eller antiparallelt med hinanden.

Figur 2.19

Sekundær struktur af proteiner. De mest almindelige typer af sekundær struktur er α helixen og β arket. I en α-helix dannes hydrogenbindinger mellem CO- og NH-grupper af peptidbindinger adskilt af fire aminosyrerester. (mere. )

Tertiær struktur er foldningen af ​​polypeptidkæden som et resultat af interaktioner mellem sidekæderne af aminosyrer, der ligger i forskellige områder af den primære sekvens (figur 2.20). I de fleste proteiner foldes kombinationer af α-helixer og β-ark, forbundet med loop-regioner af polypeptidkæden, til kompakte kugleformede strukturer kaldet domæner, som er de grundlæggende enheder af tertiær struktur. Små proteiner, såsom ribonuklease eller myoglobin, indeholder kun et enkelt domæne, større proteiner kan indeholde en række forskellige domæner, som ofte er forbundet med forskellige funktioner.

Figur 2.20

Tertiær struktur af ribonuklease. Regioner af α-helix og β-sheet sekundære strukturer, forbundet med løkkeregioner, foldes ind i den native konformation af proteinet. I denne skematiske repræsentation af polypeptidkæden som en (mere. )

En kritisk determinant for tertiær struktur er lokaliseringen af ​​hydrofobe aminosyrer i det indre af proteinet og af hydrofile aminosyrer på overfladen, hvor de interagerer med vand. Det indre af foldede proteiner består således hovedsageligt af hydrofobe aminosyrer arrangeret i α helixer og β ark disse sekundære strukturer findes i de hydrofobe kerner af proteiner, fordi hydrogenbinding neutraliserer den polære karakter af CO- og NH-grupperne i polypeptidet rygrad. Sløjferegionerne, der forbinder elementerne med sekundær struktur, findes på overfladen af ​​foldede proteiner, hvor de polære komponenter i peptidbindingerne danner hydrogenbindinger med vand eller med de polære sidekæder af hydrofile aminosyrer. Interaktioner mellem polære aminosyresidekæder (hydrogenbindinger og ionbindinger) på proteinoverfladen er også vigtige determinanter for tertiær struktur. Derudover stabiliserer de kovalente disulfidbindinger mellem sulfhydrylgrupperne i cysteinrester de foldede strukturer af mange celleoverflade- eller udskilte proteiner.

Det fjerde niveau af proteinstruktur, kvaternær struktur, består af interaktionerne mellem forskellige polypeptidkæder i proteiner sammensat af mere end ét polypeptid. Hæmoglobin, for eksempel, er sammensat af fire polypeptidkæder, der holdes sammen af ​​de samme typer interaktioner, der opretholder tertiær struktur (figur 2.21).

Figur 2.21

Kvaternær struktur af hæmoglobin. Hæmoglobin er sammensat af fire polypeptidkæder, som hver er bundet til en hæmgruppe. De to α-kæder og de to β-kæder er identiske.

De distinkte kemiske karakteristika af de 20 forskellige aminosyrer fører således til betydelig variation i de tredimensionelle konformationer af foldede proteiner. Som følge heraf udgør proteiner en ekstremt kompleks og forskelligartet gruppe af makromolekyler, der er egnet til de mange forskellige opgaver, de udfører i cellebiologi.

Nøgleeksperiment: Foldningen af ​​polypeptidkæder.

Efter aftale med forlaget er denne bog tilgængelig via søgefunktionen, men den kan ikke gennemses.


Abstrakt

Aflejringen af ​​lagerfedt i form af triacylglycerol (TAG) er en evolutionært konserveret strategi til at klare udsving i energitilgængelighed og metabolisk stress. Organismisk TAG-opbevaring i specialiseret fedtvæv giver dyr en metabolisk reserve, der opretholder overlevelse under udvikling og sult. På den anden side er overdreven ophobning af fedt-TAG, defineret som fedme, forbundet med en stigende forekomst af menneskelige stofskiftesygdomme. I løbet af det sidste årti har frugtfluen Drosophila melanogaster, traditionelt brugt i genetik og udviklingsbiologi, er blevet etableret som et alsidigt modelsystem til at studere TAG-metabolisme og ætiologien af ​​lipid-associerede metaboliske sygdomme. Ligesom mennesker, Drosophila TAG homeostase er afhængig af samspillet mellem organsystemer, der er specialiseret i lipidoptagelse, syntese og behandling, som er integreret af et endokrint netværk af hormoner og messenger-molekyler. Enzymatic formation of TAG from sugar or dietary lipid, its storage in lipid droplets, and its mobilization by lipolysis occur via mechanisms largely conserved between Drosophila and humans. Notably, dysfunctional Drosophila TAG homeostasis occurs in the context of aging, overnutrition, or defective gene function, and entails tissue-specific and organismal pathologies that resemble human disease. In this review, we summarize the physiology and biochemistry of TAG in Drosophila and outline the potential of this organism as a model system to understand the genetic and dietary basis of TAG storage and TAG-related metabolic disorders.


Finkel, T. The metabolic regulation of aging. Nat. Med. 21, 1416–1423 (2015).

Imai, S. & Guarente, L. NAD + and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 24, 464–471 (2014).

Johnson, S. C., Rabinovitch, P. S. & Kaeberlein, M . mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Natur 493, 338–345 (2013).

Yoshino, J., Mills, K. F., Yoon, M. J. & Imai, S. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD + intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 14, 528–536 (2011).

Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E., Rudner, A. & Tabtiang, R . A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Natur 366, 461–464 (1993).

Hamilton, B. et al. A systematic RNAi screen for longevity genes in C. elegans. Genes Dev. 19, 1544–1555 (2005).

Garigan, D. et al. Genetic analysis of tissue aging in Caenorhabditis elegans: a role for heat-shock factor and bacterial proliferation. Genetik 161, 1101–1112 (2002).

Evason, K., Huang, C., Yamben, I., Covey, D. F. & Kornfeld, K. Anticonvulsant medications extend worm life-span. Videnskab 307, 258–262 (2005).

Petrascheck, M., Ye, X. & Buck, L. B. An antidepressant that extends lifespan in adult Caenorhabditis elegans. Natur 450, 553–556 (2007).

Bachovchin, D. A. et al. Superfamily-wide portrait of serine hydrolase inhibition achieved by library-versus-library screening. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 20941–20946 (2010).

Backus, K. M. et al. Proteome-wide covalent ligand discovery in native biological systems. Natur 534, 570–574 (2016).

Grüner, B. M. et al. An in vivo multiplexed small-molecule screening platform. Nat. Metoder 13, 883–889 (2016).

Roberts, A. M. et al. Chemoproteomic screening of covalent ligands reveals UBA5 as a novel pancreatic cancer target. ACS Chem. Biol. 12, 899–904 (2017).

Hsu, K. L. et al. DAGLβ inhibition perturbs a lipid network involved in macrophage inflammatory responses. Nat. Chem. Biol. 8, 999–1007 (2012).

Cognetta, A. B. et al. Selective N-hydroxyhydantoin carbamate inhibitors of mammalian serine hydrolases. Chem. Biol. 22, 928–937 (2015).

Liu, Y., Patricelli, M. P. & Cravatt, B. F. Activity-based protein profiling: the serine hydrolases. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 14694–14699 (1999).

Niphakis, M. J. & Cravatt, B. F. Enzyme inhibitor discovery by activity-based protein profiling. Annu. Rev. Biochem. 83, 341–377 (2014).

Lucanic, M. et al. N-acylethanolamine signalling mediates the effect of diet on lifespan in Caenorhabditis elegans. Natur 473, 226–229 (2011).

Lin, Y. H. et al. Diacylglycerol lipase regulates lifespan and oxidative stress response by inversely modulating TOR signaling in Drosophila og C. elegans. Aldrende celle 13, 755–764 (2014).

Wang, M. C., O’Rourke, E. J. & Ruvkun, G. Fat metabolism links germline stem cells and longevity in C. elegans. Videnskab 322, 957–960 (2008).

Folick, A. et al. Aldring. Lysosomal signaling molecules regulate longevity in Caenorhabditis elegans. Videnskab 347, 83–86 (2015).

Rangaraju, S. et al. Suppression of transcriptional drift extends C. elegans lifespan by postponing the onset of mortality. eLife 4, e08833 (2015).

Adibekian, A. et al. Click-generated triazole ureas as ultrapotent in vivo-active serine hydrolase inhibitors. Nat. Chem. Biol. 7, 469–478 (2011).

Chang, J. W., Cognetta, A. B. III, Niphakis, M. J. & Cravatt, B. F. Proteome-wide reactivity profiling identifies diverse carbamate chemotypes tuned for serine hydrolase inhibition. ACS Chem. Biol. 8, 1590–1599 (2013).

Kamat, S. S. et al. Immunomodulatory lysophosphatidylserines are regulated by ABHD16A and ABHD12 interplay. Nat. Chem. Biol. 11, 164–171 (2015).

Arantes-Oliveira, N., Apfeld, J., Dillin, A. & Kenyon, C. Regulation of life-span by germ-line stem cells in Caenorhabditis elegans. Videnskab 295, 502–505 (2002).

Long, J. Z. et al. Selective blockade of 2-arachidonoylglycerol hydrolysis produces cannabinoid behavioral effects. Nat. Chem. Biol. 5, 37–44 (2009).

Grabner, G. F., Zimmermann, R., Schicho, R. & Taschler, U. Monoglyceride lipase as a drug target: at the crossroads of arachidonic acid metabolism and endocannabinoid signaling. Pharmacol. Ther. 175, 35–46 (2017).

Kathuria, S. et al. Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat. Med. 9, 76–81 (2003).

Shin, S. et al. Characterization of a novel Ser-cisSer-Lys catalytic triad in comparison with the classical Ser-His-Asp triad. J. Biol. Chem. 278, 24937–24943 (2003).

Cravatt, B. F. et al. Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Natur 384, 83–87 (1996).

Giang, D. K. & Cravatt, B. F. Molecular characterization of human and mouse fatty acid amide hydrolases. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 2238–2242 (1997).

Curnow, A. W. et al. Glu-tRNAGln amidotransferase: a novel heterotrimeric enzyme required for correct decoding of glutamine codons during translation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 11819–11826 (1997).

Chang, J. W. et al. Highly selective inhibitors of monoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric with endocannabinoid substrates. Chem. Biol. 19, 579–588 (2012).

Dai, D. F., Chiao, Y. A., Marcinek, D. J., Szeto, H. H. & Rabinovitch, P. S. Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan. Longev. Healthspan 3, 6 (2014).

Greer, E. L. & Brunet, A. Different dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans. Aldrende celle 8, 113–127 (2009).

Altenhoff, A. M. et al. The OMA orthology database in 2018: retrieving evolutionary relationships among all domains of life through richer web and programmatic interfaces. Nucleic Acids Res. 46, D477–D485 (2017).

Dolinski, K. & Botstein, D. Orthology and functional conservation in eukaryotes. Annu. Rev. Genet. 41, 465–507 (2007).

Omelchenko, M. V., Galperin, M. Y., Wolf, Y. I. & Koonin, E. V. Non-homologous isofunctional enzymes: a systematic analysis of alternative solutions in enzyme evolution. Biol. Direkte 5, 31 (2010).

Bandyopadhyay, S., Sharan, R. & Ideker, T. Systematic identification of functional orthologs based on protein network comparison. Genome Res. 16, 428–435 (2006).

Kurnasov, O. et al. NAD biosynthesis: identification of the tryptophan to quinolinate pathway in bacteria. Chem. Biol. 10, 1195–1204 (2003).

Martell, J. et al. Global cysteine-reactivity profiling during impaired insulin/IGF-1 signaling in C. elegans identifies uncharacterized mediators of longevity. Cell Chem. Biol. 23, 955–966 (2016).

Han, S. et al. Mono-unsaturated fatty acids link H3K4me3 modifiers to C. elegans levetid. Natur 544, 185–190 (2017).

O’Rourke, E. J., Kuballa, P., Xavier, R. & Ruvkun, G. ω-6 Polyunsaturated fatty acids extend life span through the activation of autophagy. Genes Dev. 27, 429–440 (2013).

Shmookler Reis, R. J. et al. Modulation of lipid biosynthesis contributes to stress resistance and longevity of C. elegans mutanter. Aging (Albany NY) 3, 125–147 (2011).

Oakes, M. D., Law, W. J., Clark, T., Bamber, B. A. & Komuniecki, R. Cannabinoids activate monoaminergic signaling to modulate key C. elegans adfærd. J. Neurosci. 37, 2859–2869 (2017).

Ogasawara, D. et al. Rapid and profound rewiring of brain lipid signaling networks by acute diacylglycerol lipase inhibition. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 26–33 (2016).

Fagan, S. G. & Campbell, V. A. The influence of cannabinoids on generic traits of neurodegeneration. Br. J. Pharmacol. 171, 1347–1360 (2014).

Bilkei-Gorzo, A. The endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B 367, 3326–3341 (2012).

Piyanova, A. et al. Age-related changes in the endocannabinoid system in the mouse hippocampus. Mech. Aging Dev. 150, 55–64 (2015).

Paix, A., Folkmann, A., Rasoloson, D. & Seydoux, G. High efficiency, homology-directed genome editing in Caenorhabditis elegans using CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein complexes. Genetik 201, 47–54 (2015).

Rangaraju, S., Solis, G. M. & Petrascheck, M. High-throughput small-molecule screening in Caenorhabditis elegans. Metoder Mol. Biol. 1263, 139–155 (2015).

Hulce, J. J., Cognetta, A. B., Niphakis, M. J., Tully, S. E. & Cravatt, B. F. Proteome-wide mapping of cholesterol-interacting proteins in mammalian cells. Nat. Metoder 10, 259–264 (2013).

Rostovtsev, V. V., Green, L. G., Fokin, V. V. & Sharpless, K. B. A stepwise huisgen cycloaddition process: copper(i)-catalyzed regioselective “ligation” of azides and terminal alkynes. Angew.Chem. Int. Edn Engl. 41, 2596–2599 (2002).

Weerapana, E. et al. Quantitative reactivity profiling predicts functional cysteines in proteomes. Natur 468, 790–795 (2010).

Solis, G. M. et al. Translation attenuation by minocycline enhances longevity and proteostasis in old post-stress-responsive organisms. eLife 7, e40314 (2018).

Jessani, N. et al. A streamlined platform for high-content functional proteomics of primary human specimens. Nat. Metoder 2, 691–697 (2005).

Gomez-Amaro, R. L. et al. Measuring food intake and nutrient absorption in Caenorhabditis elegans. Genetik 200, 443–454 (2015).

Bar-Peled, L. et al. A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORC1. Videnskab 340, 1100–1106 (2013).

Patricelli, M. P., Giang, D. K., Stamp, L. M. & Burbaum, J. J. Direct visualization of serine hydrolase activities in complex proteomes using fluorescent active site-directed probes. Proteomik 1, 1067–1071 (2001).


5. Konklusion

The field of lipidomics has made rapid progress on many fronts over the past two decades although it has still to achieve the same level of advancement and knowledge as genomics and proteomics. The diversity of lipid chemical structures presents a challenge both from the experimental and informatics standpoints. The need for a robust, scalable bioinformatics infrastructure is high at a number of different levels: (a) establishment of a globally accepted classification system, creation of databases of lipid structures, lipid-related genes and proteins, (c) efficient analysis of experimental data, (d) efficient management of metadata and protocols, (e) integration of experimental data and existing knowledge into metabolic and signaling pathways, (f) development of informatics software for efficient searching, display and analysis of lipidomic data. The study of mammalian lipdomes has been complemented in recent years by comprehensive lipidomic analyses of yeast, mycobacteria, archaebacteria and plants, each with its own set of challenges and insights which will need to be addressed by collaborative efforts between biology, chemistry and bioinformatics.


Se videoen: Fetter och andra lipider (August 2022).