Information

6.3: Evnen til at fremkalde autoimmune reaktioner - Biologi

6.3: Evnen til at fremkalde autoimmune reaktioner - Biologi



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Læringsmål

  1. Angiv, hvad der menes med autoimmunitet.
  2. Nævn tre bakterielle sygdomme, der kan skyldes autoimmunitet.

Evnen til at fremkalde autoimmune reaktioner

Autoimmunitet (def) er når kroppens immunforsvar fejlagtigt angriber kroppen. I visse tilfælde kan bakterier tjene som en udløser for denne reaktion.

En måde, bakterier kan gøre dette på, er ved at inducere produktionen af ​​krydsreagerende antistoffer (def) og muligvis autoreaktive cytotoksiske T-lymfocytter eller CTL'er (def). Disse er antistoffer og CTL'er fremstillet som reaktion på bakterielle antigener (def) der ved et uheld krydsreagerer med epitoper (def) på værtsceller. Som følge heraf ender antistofferne og CTL'erne med at ødelægge værtscellerne, som de har bundet sig til. Desuden, når antistofferne aktiverer den klassiske komplementvej (def), stimulerer dette den inflammatoriske respons yderligere, hvilket resulterer i mere vævsskade. Gigtfeber udløst af reumatogene stammer af Streptococcus pyogenes (inf) er et eksempel. Antistoffer og CTL'er stimuleret af antigener af S. pyogenes krydsreagerer med hjerte- og ledvæv, der beskadiger hjertet og leddene.

En anden måde autoimmunitet kan udløses af visse bakterier er ved stimulerer produktionen af ​​opløselige immunkomplekser. Når høje niveauer af cirkulerende antistoffer reagerer med visse bakterielle antigener, danner de store mængder af immunkomplekser (antistoffer bundet til antigener). Disse immunkomplekser kan sætte sig i filtreringsenheder såsom nyrerne, hvor de aktivere komplementvejen (def). Det resulterende inflammatorisk respons ødelægger derefter nyrevæv. Et eksempel på dette er akut glomerulonefritis at nogle gange efter infektion af Streptococcus pyogenes (inf).

To andre mulige eksempler på bakteriel induceret autoimmunitet er kronisk borreliose (gigt, neurologiske abnormiteter og hjerteskade) efter infektion ved Borrelia burgdorferi (inf), og tertiær syfilis (hjerteskade, neurologiske abnormiteter og destruktiv hudlæsion) efter infektion af Treponema pallidum (inf).

kroppen ved at forårsage en autoimmun reaktion.

Autoimmunitet vil blive diskuteret mere detaljeret under Overfølsomheder i enhed 6.

Resumé

  1. Autoimmunitet er, når kroppens immunforsvar fejlagtigt angriber kroppen, og nogle gange kan visse bakterier tjene som en udløser for denne reaktion.
  2. En måde bakterier kan udløse autoimmunitet ved at stimulere produktionen af ​​krydsreagerende antistoffer. Disse er antistoffer dannet som reaktion på bakterielle antigener, og krydsreagerer derefter ved et uheld med og ødelægger værtsceller, som de har bundet sig til. Et eksempel er gigtfeber efter Streptococcus pyogenes-infektion.
  3. En anden måde, autoimmunitet kan udløses af visse bakterier, er ved at stimulere produktionen af ​​opløselige antigen-antistof (immun) komplekser. Disse immunkomplekser kan sætte sig i filtreringsenheder såsom nyrerne, hvor de aktiverer komplementvejen og udløser en inflammatorisk reaktion og ødelægger derefter nyrevæv. Et eksempel på dette er akut glomerulonefritis, der nogle gange følger infektion med Streptococcus pyogenes.

Spørgsmål

Undersøgelse materialet i dette afsnit og derefter skrive ud svarene til disse spørgsmål. Lade være med bare klik på svarene og skriv dem ud. Dette vil ikke teste din forståelse af denne tutorial.

  1. Angiv, hvad der menes med autoimmunitet. (ans)
  2. Nævn 3 bakterielle sygdomme, der kan skyldes autoimmunitet.
    1. (ans)
    2. (ans)
    3. (ans)

Lineære ubiquitinkæder: enzymer, mekanismer og biologi

Ubiquitination er en alsidig post-translationel modifikation, der regulerer en lang række cellulære processer. Dets alsidighed er baseret på ubiquitins evne til at danne flere typer polyubiquitinkæder, som genkendes af specifikke ubiquitinreceptorer for at inducere det nødvendige cellulære respons. Lineære ubiquitinkæder er forbundet gennem Met 1 og er blevet etableret som vigtige spillere af inflammatorisk signalering og apoptotisk celledød. Disse kæder er genereret af et ubiquitin E3-ligasekompleks kaldet det lineære ubiquitin-kædesammensætningskompleks (LUBAC), som hidtil er den eneste E3-ligase, der er i stand til at danne lineære ubiquitinkæder. Komplekset består af tre underenheder, HOIP, HOIL-1L og SHARPIN, som hver har specifikke roller i de observerede biologiske funktioner af LUBAC. Endvidere har LUBAC vist sig at være forbundet med OTULIN og CYLD, deubiquitinaser, der adskiller lineære kæder og modvirker LUBAC's E3-ligaseaktivitet. Genmutationer i HOIP, HOIL-1L og OTULIN findes hos humane patienter, der lider af autoimmune sygdomme, og HOIL-1L mutationer findes også hos myopatipatienter. I dette papir diskuterer vi mekanismerne for lineær ubiquitin-kædegenerering og adskillelse af deres respektive enzymer og gennemgår vores nuværende forståelse af deres biologiske funktioner og sammenhæng med menneskelige sygdomme.

Nøgleord: LUBAC OTULIN RBR E3 ligaserer immunresponser inflammatorisk signalerende ubiquitin.

Erklæring om interessekonflikt

Vi erklærer, at vi ikke har nogen konkurrerende interesser.

Figurer

Ubiquitineringskaskaden. ( en…

Ubiquitineringskaskaden. ( -en ) Skematisk afbildning af ubiquitin-konjugationssystemet...

Sammensætning af LUBAC. Skematisk over…

Sammensætning af LUBAC. Skematisk over domænesammensætningen af ​​HOIP, HOIL-1L og SHARPIN.…

Strukturer af proteinkomplekser, der medierer...

Strukturer af proteinkomplekser, der medierer lineær kædedannelse, adskillelse og genkendelse. ( en…

TNF-induceret kanonisk NF-KB og apoptose...

TNF-inducerede kanoniske NF-KB- og apoptoseveje. Forskellige koblingstyper af ubiquitinkæder, Met...

Domænestrukturer af Drosophila LUBEL...

Domænestrukturer af Drosophila LUBEL og dCYLD. Drosophila LUBEL-RBR-LDD er den katalytiske region...


Immunologiske lidelser: Autoimmun og immundefekt

En grundlæggende egenskab ved immunsystemet er dets evne til at genkende kroppens egne celler og de antigener, der findes i dem som selvantigener. Under normale forhold angriber immunsystemet ikke selvantigener. Denne evne - tolerance, udvikler sig, mens immuncellerne som B-celler og T-celler modnes fra deres precursorceller.

Under modningen elimineres de celler, som binder til selv-antigener (MHC-proteiner), mens en lille del af den samlede population af lymfocytter, som ikke reagerer med selv-molekyler, overlever. Tolerance kan således defineres som immunologisk manglende reaktion på selvantigener, som er til stede ved fødslen, fordi elimineringsprocessen hovedsageligt foregår i de embryonale celler.

Autoimmunitet refererer til tilstanden, hvor tolerance over for selvantigener nedbrydes, og immunsystemet angriber selvantigener. Når et sådant angreb resulterer i beskadigelse af kroppens væv og organer gennem dets eget immunsystem, udvikles autoimmune sygdomme. Sådanne sygdomme kan opstå gennem produktion af antistoffer, som interagerer med selv-antigener, eller gennem aktivering af T-celler, der er i stand til at angribe selvceller.

(ii) Årsager til tolerancesvigt:

Mekanismerne involveret i udvikling af autoimmune sygdomme på grund af nedbrydning af selvtolerance er ikke velforstået. Nogle af de mulige årsager til tolerancesvigt diskuteres kort nedenfor. En mulig mekanisme er molekylær mimik.

Når et fremmed antigen, som en virus eller en mikrobe, besidder antigene determinanter, der er identiske eller tæt på en selv-antigen determinant, formår immunsystemet ikke at skelne dem og kan krydsreagere med både ikke-selvet, da vi som selvantigenet, der forårsager ødelæggelse af både patogenet og selvcellerne.

Et eksempel på en sådan molekylær mimik er ligheden mellem et protein af hepatitis C-virus og et selvprotein, der begge har en mere eller mindre lignende aminosyresekvens. Et andet eksempel er tilvejebragt af en almindelig antigen determinant til stede i gruppe A Streptococcus og hjertemuskelceller. Krydsreaktive antistoffer produceret af det bakterielle antigen reagerer også med selvantigener, hvilket resulterer i hjerteskade (reumatisk hjertesygdom).

En anden årsag til autoimmun respons er polyklonal aktivering af lymfocytter. Nogle antigener af mikrobiel oprindelse kan aktivere lymfocytter uafhængigt af deres antigene specificitet, f.eks. lipopolysacchariderne af Gram-negative bakterier og Epstein-Barr-virus.

Fordi disse midler fremkalder immunrespons til at producere mange kloner af antistofproducerende B-celler, siges de at være polyklonale, og antistofferne viser krydsreaktivitet med såvel selv- som ikke-selv-antigener. En sådan polyklonal aktivering af B-celler menes at omgå deltagelse af T-hjælperceller, hvilket normalt er nødvendigt for B-celleaktivering (T-uafhængige antigener).

Autoimmunitet kan også skyldes visse lægemidler, når deres molekyler virker som haptener og er kemisk bundet til overfladeantigener i kropsceller. Dette fører til ændring af deres antigene specificitet, så immunsystemet genkender disse kropsceller som ikke-selv og angriber dem.

Et eksempel på en sådan lægemiddelinduceret autoimmun sygdom er trombocytopeni, en tilstand med unormalt lavt antal blodplader i blodet. Lægemidler som aspirin, antihistamin og nogle antibiotika er blandt de midler, der resulterer i nedsat blodkoagulation på grund af reduceret antal blodplader (trombocytter).

Endnu en mulighed for autoimmunitets oprindelse er, at visse celler og væv enten er anatomisk isoleret fra immunsystemet i det embryonale stadium, når tolerance udvikles, eller de er fraværende ved fødslen. Sådanne celler og væv (antigener) genkendes af kroppens immunsystem som ikke-selv.

Normalt forbliver disse antigener isoleret fra immunsystemet (sekvestreret), men infektion eller traumer kan udsætte dem for virkningen af ​​immunceller og molekyler, hvilket resulterer i autoimmune reaktioner. Eksempler på sådanne sekvestrerede antigener er øjets linsevæv, nervecellers spermatozoider osv.

(iii) Nogle autoimmune sygdomme:

Denne sygdom er forårsaget af antistof-medieret stimulering af skjoldbruskkirtlen, hvilket resulterer i forstørrelse af kirtlen (struma) og produktion af overskydende thyreoideahormon. Antistofferne binder sig til kirtelcellernes receptorer, som normalt fungerer som receptorer for det thyreoideastimulerende hormon (TSH), der produceres af hypofysen. TSH-receptoren fungerer således som antigeri for antistoffet, og bindingen fører til langvarig stimulering af skjoldbruskkirtlen, der forårsager Grave’s sygdom.

Myasthenia gravis:

Det er en cytotoksisk autoimmun sygdom, der påvirker musklerne. Sygdommen medieres af antistoffer, som binder sig til muskelfibrenes membran og kombineres med receptorer, der normalt accepterer acetylcholin. Som følge heraf hæmmes muskelfibrenes modtagelse af nerveimpulser, og muskelaktiviteten påvirkes alvorligt. I et fremskredent stadium kan sygdommen vise sig dødelig på grund af respirationsstop forårsaget af tab af aktivitet af musklerne i mellemgulvet og brystet.

Systemisk lupus erythematosus (SLE):

Det betragtes som en autoimmun sygdom, fordi der dannes antistoffer i ens egen krop mod kroppens desintegrerende leukocytter.

Nukleoproteinerne i disse leukocytter fungerer som auto-antigener. De komplekser, der dannes ved kombination af disse auto-antigener og deres komplementære antistoffer, stimulerer komplement og producerer lokalt hududslæt i ansigtet (sommerfugleudslæt), eller komplekserne kan også producere læsioner i blodkar i nyre og hjerte.

Rheumatoid arthritis:

I denne lammende autoimmune sygdom aflejres immunkomplekser i leddene, hvilket producerer kronisk inflammation, hvilket til sidst resulterer i alvorlige skader på brusk og knogler. Immunkomplekserne, også kendt som reumatoidfaktorer, dannes ved binding af IgM-molekyler til Fc-domænerne af IgG-antistoffer og komplementproteiner. Da bestanddelene af reumatoidfaktorer kommer fra den samme person, betragtes sygdommen som en autoimmun.

Insulinafhængig diabetes mellitus:

Dette er en cellemedieret autoimmun sygdom, som resulterer i ødelæggelse af de insulinudskillende β-celler i bugspytkirtlen af ​​T-celler. Et væld af andre autoimmune sygdomme er også kendt. Blandt dem er Addison's sygdom, hvor binyrebarkceller (ACTH-receptorer) fungerer som antigen, Hashimoto's thyroiditis, hvor autoantigenet er thyroglobulin, Good pasture's syndrom, hvor basalmembranen i nyre og lunger (type kollagen) ) fungerer som auto-antigen og andre sygdomme.

(iv) Faktorer, der disponerer autoimmune sygdomme:

Genetiske faktorer:

Arvemønsteret af humant leukocytantigen (HLA) styret af MHC-generne menes at være ansvarligt for relativ tilbøjelighed til autoimmune sygdomme. Visse autoimmune sygdomme, som dem der påvirker skjoldbruskkirtlen, er kendt for at forekomme hos genetisk beslægtede kvinder. Også mutationer i gener, der kontrollerer aktivering af lymfocytter og syntese af komplementproteiner, anses for at have en stor rolle i øget risiko for SLE-lignende sygdomme.

Autoimmune sygdomme opstår generelt hos ældre personer, muligvis på grund af naturligt nedbrydning af immunsystemet, som på grund af aldring bliver mindre effektivt i reguleringen. Generelt har kvinder en større risiko for at udvikle autoimmune sygdomme end mænd.

For eksempel forekommer SLE og Grave’s sygdomme overvejende hos kvinder. Risikofaktorerne er henholdsvis 10 og 7 gange højere end hos mænd. De endokrine hormoner betragtes som vigtige prædisponerende faktorer for denne differentielle risiko.

Dette understøttes af dyreforsøg. Fjernelse af æggestokke på hunmus gør dem mere modstandsdygtige over for autoimmune sygdomme, hvilket tyder på, at ovariehormonet, østrogen, spiller en vigtig rolle. Anvendelse af det mandlige kønshormon, testosteron, gør også hunmusene mere modstandsdygtige over for autoimmune sygdomme som SLE.

Visse patogene midler, såsom Epstein-Barr-virus, streptokokker, malariaparasitter, mycoplasmas etc. er kendt for at forårsage specifikke autoimmune sygdomme. Nogle af disse midler har antigene determinanter, som har tæt strukturel lighed med de antigene determinanter af kropsceller (selv-antigener). Disse mikrobielle antigene determinanter inducerer dannelse af antistoffer, som også kan binde til de selvantigener, der producerer autoimmune reaktioner (molekylær mimik).

For eksempel har mange mikroorganismers varmechokproteiner en høj grad af lighed i aminosyresekvenser med de tilsvarende humane proteiner. Som en konsekvens heraf viser de antistoffer, der produceres mod de mikrobielle varmechokproteiner, krydsreaktivitet også over for humane proteiner, der producerer autoimmune reaktioner.

Immundefekt sygdomme:

Immunsystemet er primært ansvarlig for beskyttelse mod infektioner sygdomme. Denne funktion af immunsystemet udføres af dets forskellige komponenter, f.eks. B-celler producerer antistoffer, der er ansvarlige for humoral immunitet, T-celler er ansvarlige for cellemedieret immunitet, samt for aktivering af B-celler og makrofager, komplementet hjælper med T-cellefunktion og tiltrækning af fagocytter mv.

Immundefekt kan påvirke en eller flere af disse komponenter i immunsystemet. Som et resultat bliver et individ, der lider af immundefekt, ofre for gentagne infektioner af et eller flere af de patogene midler.

Immundefekt kan være medfødt eller erhvervet:

(i) Medfødt immundefekt:

En person født med et defekt immunsystem lider af medfødt eller primær immundefekt. En sådan mangel opstår som følge af genetiske ændringer, som er nedarvet. Muligvis er mutationer i generne, der kontrollerer dannelsen af ​​forskellige komponenter i immunsystemet, årsagen til de medfødte immundefekter.

For eksempel, i en sygdom kendt som Bruton’s agammaglobulinemia, udvikler modne B-celler sig ikke fra pre-B-cellerne i knoglemarven. Som et resultat heraf kan en patient, der lider af denne sygdom, ikke producere immunglobulin og bliver meget modtagelig for infektionssygdomme, især dem, der er forårsaget af indkapslede kokker, såsom streptokokker, stafylokokker og pneumokokker. En sådan modtagelighed skyldes sandsynligvis manglen på IgG-antistoffer, som opsoniserer de kapslede bakterier og letter deres eliminering ved fagocytose. Normalt overlever et barn født med en sådan defekt ikke længe, ​​medmindre det er specielt beskyttet mod infektionssygdomme.

Mangel på humoral immunitet kan også opstå som følge af defekt regulering af T-hjælperceller, som udskiller specifikke cytokiner for at inducere proliferation, aktivering og transformation af B-celler til plasmaceller. Også forskellige typer T-hjælperceller, som TH-1 og TH-2 celler, deltager i klasseskiftet i antistofdannelse gennem specifikke cytokiner. Enhver mutation i generne, der koder for disse proteiner (cytokiner), kan således have en udtalt effekt på deres aktivitet og funktion.

Ikke kun cytokiner, men andre proteinligander til stede på B-celler og T-celler, som deltager i deres binding med andre effektorceller, er også tilbøjelige til at modificeres gennem mutation. For eksempel skifter en aktiveret B-celle, der oprindeligt producerer IgM, over til produktion af IgG ved at binde et TH-1 celle med CD40-proteinliganden.

Bindingen inducerer TH-1 celle til at producere cytokinet, interferon y, som gør omstillingen mulig. I en immundefektsygdom, kendt som hyper-IgM-syndrom, indeholder den ramte person høje koncentrationer af IgM, men lidt eller ingen IgG. Denne defekt opstår som følge af en mutation i genet, der koder for CD40-protein i B-celler. Som følge heraf er klasseskiftet fra IgM til IgG blokeret.

Ligesom defekter i B-celler og T-hjælperceller kan føre til mangler i det humorale immunsystem, kan defekterne i cytotoksiske T-celler også føre til mangel på den cellemedierede immunitet.

I en immundefekt tilstand, kaldet DiGeorge syndrom, er den modne thymuskirtel fraværende hos et berørt individ. Som følge heraf påvirkes cellemedieret immunitet alvorligt, og personen bliver meget modtagelig for infektioner med svampe, vira og protozoer. Da cytotoksiske T-celler hovedsageligt giver immunitet mod intracellulære patogener og store parasitter, gør deres fravær eller udtømning i antal de immundefekte personer særligt modtagelige over for disse patogene stoffer.

En anden immundefektsygdom, kendt som alvorlig kombineret immundefekt, skyldes iboende defekter i de forstadie-stamceller, hvorfra B-celler og T-celler dannes. Kroppens forsvar mod eksterne stoffer kan også blive alvorligt påvirket på grund af defekter i fagocytcellerne og i selve fagocytoseprocessen. Fjernelse af ikke-selv-antigener ved fagocytose er en af ​​de vigtigste mekanismer i både medfødt og erhvervet forsvar.

Defekter i fagocytter kan skyldes iboende abnormiteter i stamcellerne, som giver anledning til monocytter og polymorfonukleære celler. Defekten kan resultere i unormal reduktion i antallet af fagocytter eller kan påvirke fagocytoseprocessen. I en form for immundefekt, kendt som neutropeni, har en person for få neutrofiler. Ved en anden sygdom, kaldet Chediak-Higashi syndrom, er den fagocytiske proces defekt ved, at sammensmeltningen af ​​et fagosom og lysosom i fagocytcellen ikke finder sted.

Som et resultat frigives de lysosomale enzymer ikke for at dræbe det indtagne patogen. I endnu en anden type defekt, der involverer margination, mister fagocytterne evnen til at transmigrere fra kapillærerne til væv, så de ikke kan nå frem til inflammationsstedet.

Til transmigration skal neutrofilerne og monocyterne først klæbe til kapillærernes endotelceller. Dette kræver et protein, kendt som adhæsionsfaktor. I defekte leukocytter mangler denne adhæsionsfaktor.

Bortset fra de medfødte defekter i de cellulære komponenter, kan immundefekt skyldes unormalt eller fravær af et eller flere af komplementproteinerne. Disse proteiner spiller en række vigtige roller i både medfødt og erhvervet forsvar af kroppen. Af særlig betydning er en defekt C3-komplementkomponent.

En person med mangel på dette protein bliver meget modtagelig for tilbagevendende infektion af kapsulerede patogener som Streptococcus, Neisseria osv. Dette skyldes det faktum, at underkomponenten C3b er en vigtig opsonin, som binder til både de bakterielle overfladeantigener såvel som til de specifikke receptorer af neutrofiler, hvilket letter fagocytose af de mikrobielle celler.

Tilsvarende fører mangel på andre komplementkomponenter, såsom CI, C2 osv., til defekter i eliminering af antigen-antistofkomplekser og kan forårsage sygdomme som lupus (SLE). Igen øger defekter i komplementkomponenterne, som opbygger membranangrebskomplekset, hvilket forårsager cytolyse af mikrober, nødvendigvis den berørte persons modtagelighed for mikrobielle patogener.

(ii) Erhvervet immundefekt:

Immundefekt kan erhverves gennem den normale proces med aldring eller senescens eller ved infektion af retrovira - humane immundefektvira (HIV-1 og HIV-2). Infektion med HIV fører til udviklingen af ​​den i øjeblikket mest forfærdelige infektionssygdom, erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

Immundefekt erhvervet ved aldring udvikler sig på grund af ældning af immunsystemet, som bliver mindre følsomt over for fremmede antigener. Især T-cellefunktionen forringes med aldring på grund af manglen på en aktiv thymus-kirtel. Denne kirtel erstattes gradvist af fedt med ældning, og efter en alder af 60 eller deromkring er en person nødt til at være afhængig af tidligere producerede T-celler, fordi dannelsen af ​​friske T-celler stopper.

Tilsvarende viser humoral immunitet også senescens-associerede ændringer. B-celleproduktionen i knoglemarven aftager, og hvad vigtigere er, de antistoffer, der produceres af dem, viser en nedsat affinitet til antigener. B-celleaktivering, som kræver deltagelse af T-hjælperceller, falder også på grund af fald i T-cellepopulationen.

Således bidrager de kombinerede virkninger af den cellemedierede og den antistofmedierede immunitet til ældning af det samlede immunsystem. Som et resultat bliver ældre mennesker mere modtagelige for infektionssygdomme.

Udover de iboende faktorer relateret til aldring, kan andre eksterne faktorer have negative virkninger på immunsystemet, hvilket forårsager immundefekt. Blandt disse faktorer er to vigtige underernæring og anvendelse af cytotoksiske lægemidler.

Underernæring forårsaget af proteinmangel kan påvirke den normale udvikling af de immunresponsive celler og molekyler i alle aldre. På samme måde kan mangel på visse metalioner - som jern og zink i kosten - have en negativ effekt på udviklingen af ​​immunsystemet.

Cytotoksiske lægemidler og andre fysiske midler, der bruges til at dræbe eller undertrykke tumorceller, påvirker i høj grad det overordnede immunsystem. Disse antitumormidler dræber ikke kun målcellerne, men også celler, der er essentielle for immunfunktionen, såsom stamceller og forskellige typer leukocytter.

Erhvervet immundefektsyndrom (AIDS):

Den vigtigste blandt de erhvervede immundefektsygdomme er AIDS. Omkring 50 millioner mennesker lider af AIDS i øjeblikket (2005) over hele verden, hvoraf 10 % (5 millioner) er i Indien. Hovedårsagen er HIV-1, som er verdensomspændende i distribution.

En anden virus, HIV-2, hovedsagelig begrænset til Vestafrika, fører også til udvikling af AIDS, men langsommere end HIV-1. Begge vira tilhører klassen Retrovirus (også kendt som lentivirus) og producerer DNA i de inficerede celler fra det genomiske RNA bestående af to identiske molekyler. Virionerne indeholder enzymet revers transkriptase, der kræves til fremstilling af DNA fra det virale RNA.

Virionerne er indkapslede og indeholder pigge af glycoproteiner med en molekylvægt på 120 kd. Ved hjælp af disse glycoproteinspidser, teknisk betegnet som gp 120, binder virionerne sig til specifikke receptorer, der er til stede på målceller.

HIV stammer sandsynligvis fra Simian immundefekt virus (SIV), som inficerer aber og chimpanse. Den sandsynlige oprindelsessted for HIV menes at være det centrale Afrika. SIV har mere lighed med HIV-2 end HIV-1.

Sygdommen kendt som AIDS er konsekvensen af ​​HIV-infektion, selvom der normalt er et langt mellemrum mellem infektion og manifestationen af ​​symptomer. AIDS blev første gang opdaget af Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA i juni 1981 blandt en gruppe på 5 homoseksuelle mænd, der led af en usædvanlig og sjælden lungebetændelse forårsaget af en bakterie, Pneumocystis carinii og en type hudkræft, kaldet Kaposi& #8217s sarkom. Forbindelsen mellem disse sygdomme og en virus var mistænkt, og virussen blev først identificeret i 1984. Den blev officielt udpeget som human immundefektvirus (HIV) i 1986.

HIV angriber specifikt celler med CD4-receptorer. Disse receptorproteiner er til stede på overfladen af ​​T-hjælperceller, både TH-1 og TH-2, samt på makrofager og dendritiske celler. Bortset fra CD4-receptorerne er co-receptorer også nødvendige for binding af HIV til målceller.

Co-receptorerne er specifikke overfladeproteiner af målceller, der fungerer som receptorer for cytokiner under normale forhold. Co-receptoren på T-celler er CXCR4 og dem på makrofager er CCR5, hvor CC betyder to tilstødende cysteinrester i begyndelsen af ​​co-receptorproteinets polypeptid. CXC betyder to cysteinmolekyler interveneret af en anden aminosyre (X).

HIV-virionet binder sig til målcellens receptor-co-receptorkompleks ved hjælp af dets glycoproteinspidser (gp 120) som vist skematisk i fig. 10.62:

Efter indtræden i målcellen frigives viralt RNA ved un-coating, og det transskriberes til komplementært ds-DNA ved hjælp af viral revers transkriptase. DNA'et integreres derefter i et af målcellens kromosomer og bliver til et provirus. I provirustilstanden er virussen ikke længere modtagelig for angreb af kroppens immunsystem, men den bevarer kapaciteten til at producere nye viruspartikler.

Disse afkomsviruspartikler kan angribe makrofager, hvor de gemmer sig som latente virioner i disse cellers vakuoler. Enten som provirus eller latent virus kan HIV undgå de HIV-antistoffer, som kroppen producerer som reaktion på HIV. Selvom der produceres HIV-antistoffer i den inficerede persons serum, er frie vira ikke til stede i blodbanen på dette stadium af infektionen.

Et andet vigtigt træk ved alle retrovira inklusive HIV'er er hurtig ændring af antigenspecificitet på grund af høj mutationshastighed. Denne egenskab ved retrovira skyldes deres revers-transkriptaseaktivitet, som bruges til at transskribere virion-genom til pro-viralt DNA.

Ved normal DNA-replikation med DNA-polymerase elimineres chancen for inkorporering af et forkert nukleotid i det forlængende DNA-molekyle ved en korrigerende mekanisme, kaldet korrekturlæsning, af epsilon-underenheden af ​​DNA-polymerasemolekylet. Revers-transkriptasen mangler en sådan korrekturlæsemekanisme. Som et resultat heraf indeholder DNA transskriberet fra RNA adskillige nukleotiderstatninger, som forårsager genetiske variationer i retrovira.

Denne iboende egenskab ved HIV har givet anledning til et stort antal genetisk adskilte grupper inden for HIV-1. Disse grupper kaldes clades. Tilstedeværelsen af ​​mange klader gør det vanskeligt at udvikle strategier til kontrol af disse vira enten med lægemidler eller ved vaccination.

Udvikling af symptomer på AIDS tager omkring 10 år fra den første infektion med HIV hos voksne. De mest almindelige symptomer på fuldt udviklet AIDS er forskellige infektioner forårsaget af opportunistiske organismer. Disse omfatter Pneumocystis carinii, der forårsager en ualmindelig type lungebetændelse, en række svampe, såsom Candida, Cryptosporidium, Cryptococcus etc. og en virus, human herpesvirus (HHV8), der forårsager en type kræft, Kaposi’s sarkom.

En AIDS-patient bliver ofre for sådanne opportunistiske patogener på grund af total svigt af immunsystemet (immunmangel), som øges gradvist efterhånden som sygdommen skrider frem. Ved den indledende fase af infektionen kompenseres tabet af hovedmålcellen, som er CD4+-celler, af immunsystemets kontinuerlige produktion af friske celler.

Med fremgang af infektionen kan produktionen af ​​friske T-celler ikke holde trit med tab af T-celler som følge af angreb af HIV. Konsekvensen er hurtig reduktion af T-celler. Hos et normalt individ er antallet af T-celler pr. mikroliter blod omkring 1.000. Dette tal falder ofte til mindre end 100 hos en fremskreden AIDS-patient.

Den totale nedbrydning af immunsystemet hos en AIDS-patient skyldes hovedsageligt ødelæggelsen af ​​CD4+ T-celler, dvs.H-celler. Disse celler spiller en central rolle i både antistof-medieret, såvel som i celle-medieret immunitet (fig. 10.63). I humoral immunitet, TH-celler binder til B-celler og udskiller cytokiner, som inducerer proliferation, aktivering og transformation af B-celler til antistof-producerende plasmaceller. TH-celler aktiverer også makrofager ved at udskille specifikke cytokiner.

Tab af denne aktivitet påvirker fagocytose og antigenpræsentationsfunktioner af makrofager såvel som af dendritiske celler. Desuden kan virussen også direkte angribe disse celler, som har CD4-receptorer. TH-celler er essentielle for aktivering af CD8+ T-celler til cytotoksiske T-celler. Således udtømning af TH-celler producerer også negative virkninger på cellemedieret immunitet. Det er derfor let at forstå, at ødelæggelsen af ​​TH-celler af HIV fører til en samlet forstyrrelse af hele immunsystemet hos en AIDS-patient, som bliver hjælpeløs over for angreb af forskellige patogene stoffer og til sidst bukker under for en eller flere af infektionssygdomme.


Biologien af Malassezia organismer og deres evne til at inducere immunreaktioner og hudsygdomme

P. B. Hill, Division of Veterinary Clinical Studies, Hospital for Small Animals, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, Easter Bush Veterinary Centre, Edinburgh EH25 9RG, UK. E-mail: [email protected] Søg efter flere artikler af denne forfatter

Division of Veterinary Clinical Studies, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, University of Edinburgh, UK

Division of Veterinary Clinical Studies, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, University of Edinburgh, UK

P. B. Hill, Division of Veterinary Clinical Studies, Hospital for Small Animals, Royal (Dick) School of Veterinary Studies, Easter Bush Veterinary Centre, Edinburgh EH25 9RG, UK. E-mail: [email protected] Søg efter flere artikler af denne forfatter

INDHOLDSFORTEGNELSE

Slægtens historie og taksonomi Malassezia 5

Biologiske egenskaber ved Malassezia organismer 5

Fordeling af Malassezia organismer på værten 6

Immunologiske og epidermale reaktioner på Malassezia organismer 7

Immunreaktionen på Malassezia organismer 7

Antigenfrigivelse, penetration og præsentation 8

Cellemedierede immunresponser 8

IgG-, IgM- og IgA-reaktioner på Malassezia organismer 9

IgE-svar på Malassezia organismer 10

Epidermale reaktioner forbundet med Malassezia dermatitis 12

Malassezia organismer som patogener hos mennesker og dyr 13

Sygdomme forbundet med Malassezia spp. hos mennesker 13

Malassezia folliculitis 13

Seborrheisk dermatitis og skæl 14

Malassezia svampemi 14

Sygdomme forbundet med Malassezia spp. hos dyr 15

Malassezia dermatitis hos hunde 15

Disponerende faktorer for overvækst af Malassezia pachydermatis 15


Vacciner fremkalder antistoffer

Det adaptive immunrespons medieres af B-celler, der producerer antistoffer (humoral immunitet) og af T-celler (cellulær immunitet). Alle vacciner i rutinemæssig brug, undtagen BCG (som menes at inducere T-celleresponser, der forhindrer alvorlig sygdom og medfødte immunresponser, der kan hæmme infektion se senere), menes hovedsageligt at give beskyttelse gennem induktion af antistoffer (fig. 3). Der er betydelig understøttende evidens for, at forskellige typer af funktionelle antistoffer er vigtige i vaccine-induceret beskyttelse, og denne evidens kommer fra tre hovedkilder: immundefekttilstande, undersøgelser af passiv beskyttelse og immunologiske data.

Immunreaktionen efter immunisering med et konventionelt proteinantigen. Vaccinen injiceres i muskler, og proteinantigenet optages af dendritiske celler, som aktiveres gennem mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er) af faresignaler i adjuvansen og derefter transporteres til den drænende lymfeknude. Her aktiverer præsentationen af ​​peptider af vaccineproteinantigenet af MHC-molekyler på dendritiske celle T-celler gennem deres T-cellereceptor (TCR). I kombination med signalering (ved hjælp af opløseligt antigen) gennem B-cellereceptoren (BCR), driver T-cellerne B-celleudviklingen i lymfeknuden. Her resulterer den T-celleafhængige B-celleudvikling i modning af antistofresponset for at øge antistofaffiniteten og inducere forskellige antistofisotyper. Produktionen af ​​kortlivede plasmaceller, som aktivt udskiller antistoffer, der er specifikke for vaccineproteinet, giver en hurtig stigning i serumantistofniveauer i løbet af de næste 2 uger. Memory B-celler produceres også, som medierer immunhukommelsen. Langlivede plasmaceller, der kan fortsætte med at producere antistoffer i årtier, rejser for at opholde sig i knoglemarvsnicher. CD8+-hukommelses-T-celler kan proliferere hurtigt, når de møder et patogen, og CD8+-effektor-T-celler er vigtige for elimineringen af ​​inficerede celler.

Immundefekt tilstande

Personer med nogle kendte immunologiske defekter i antistoffer eller associerede immunkomponenter er særligt modtagelige for infektion med visse patogener, hvilket kan give indsigt i de karakteristika af de antistoffer, der er nødvendige for beskyttelse mod det pågældende patogen. For eksempel er personer med mangler i komplementsystemet særligt modtagelige for meningokoksygdom forårsaget af infektion med Neisseria meningitidis 21 fordi kontrol af denne infektion afhænger af komplementmedieret drab af bakterier, hvorved komplement ledes til bakterieoverfladen af ​​IgG-antistoffer. Pneumokoksygdom er især almindelig hos personer med nedsat miltfunktion 22 (som kan være medfødt, som følge af traumer eller forbundet med tilstande såsom seglcellesygdom) S. pneumoniae bakterier, der er blevet opsoniseret med antistof og komplement, fjernes normalt fra blodet af fagocytter i milten, som ikke længere er til stede hos personer med hyposplenisme. Individer med antistofmangel er modtagelige for varicella zoster-virus (som forårsager skoldkopper) og andre virusinfektioner, men når de først er blevet smittet, kan de kontrollere sygdommen på samme måde som et immunkompetent individ, så længe de har en normal T-cellerespons 23 .

Passiv beskyttelse

Det er klart fastslået, at intramuskulær eller intravenøs infusion af eksogene antistoffer kan give beskyttelse mod nogle infektioner. Det mest oplagte eksempel er passiv overførsel af maternelle antistoffer over moderkagen, som giver nyfødte spædbørn beskyttelse mod en lang række patogener, i det mindste i et par måneder efter fødslen. Modervaccination med kighoste 24, stivkrampe 25 og influenza 26-vacciner udnytter denne vigtige beskyttende tilpasning til at reducere risikoen for sygdom kort efter fødslen og viser tydeligt antistoffernes rolle i beskyttelsen mod disse sygdomme. Vaccination af gravide mod gruppe B streptokokker 27 og respiratorisk syncytialvirus (RSV) 28 har endnu ikke vist sig at være effektiv til at forebygge neonatal eller spædbarnsinfektion, men det har potentiale til at reducere sygdomsbyrden hos de yngste spædbørn. Andre eksempler omfatter brugen af ​​specifikke neutraliserende antistoffer oprenset fra immundonorer for at forhindre overførsel af forskellige vira, herunder varicella zoster-virus, HBV og mæslingevirus 29 . Personer med arvelig antistofmangel er uden forsvar mod alvorlige virale og bakterielle infektioner, men regelmæssig administration af serumantistoffer fra en immunkompetent donor kan give næsten helt normal immunbeskyttelse for det antistofmangelfulde individ.

Immunologiske data

Øget viden om immunologi giver indsigt i beskyttelsesmekanismerne medieret af vacciner. For eksempel polysaccharidvacciner, som er fremstillet af overfladepolysaccharider fra invasive bakterier såsom meningokokker (N. meningitidis) 30 og pneumokokker (S. pneumoniae) 31, yde betydelig beskyttelse mod disse sygdomme. Det er nu kendt, at disse vacciner ikke inducerer T-celle-responser, da polysaccharider er T-celle-uafhængige antigener, og de skal derfor mediere deres beskyttelse gennem antistofafhængige mekanismer. Protein-polysaccharid-konjugatvacciner indeholder de samme polysaccharider fra bakterieoverfladen, men i dette tilfælde er de kemisk konjugeret til en proteinbærer (for det meste stivkrampetoxoid eller difteritoxoid eller et mutantprotein afledt af det, kendt som CRM197) 32,33,34. T-cellerne induceret af vaccinen genkender proteinbæreren (et T-celleafhængigt antigen), og disse T-celler hjælper de B-celler, der genkender polysaccharidet, men der induceres ingen T-celler, som genkender polysaccharidet og dermed kun antistof. er involveret i den fremragende beskyttelse, som disse vacciner fremkalder 35 . Desuden giver undersøgelser af menneskelige udfordringer mulighed for effektivt at vurdere beskyttelseskorrelater (boks 2) under kontrollerede omstændigheder 36 , og de er blevet brugt til at demonstrere antistoffernes rolle i beskyttelsen mod malaria 37 og tyfus 38 .


STABILISERING OG NEDBRYDNING AF IL-6 MRNA (ARID5A OG REGNASE-1)

Hvad angår posttranskriptionel regulering af cytokinekspression, styres cytokin-mRNA gennem både 5′ og 3′UTR (Chen og Shyu 1995 Anderson 2008). Initiering af mRNA-translation bestemmes af 5′UTR, og stabiliteten af ​​mRNA af 3′UTR. IL-6 mRNA reguleres ved modulering af AU-rige elementer placeret i 3′UTR-regionen, hvorimod en række RNA-bindende proteiner og mikroRNAer binder til 3′UTR og regulerer stabiliteten af ​​IL-6 mRNA (fig. 2) ). For eksempel fremmes IL-6 mRNA stabilisering af mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) p38α via 3′UTRs af IL-6 (Zhao et al. 2008) og stabiliseringen af ​​både viralt og humant IL-6 mRNA af Kaposi's sarcoma𠄺ssocierede herpesvirus (KSHV) ORF-57 ved at konkurrere med bindingen af ​​mikroRNA-1293 til det virale eller af mikroRNA-608 til det humane IL-6 mRNA (Kang et al. 2011). RNA-bindende proteiner, såsom TTP og BRF1 og 2, fremmer på den anden side IL-6-mRNA-nedbrydning (Palanisamy et al. 2012), hvorimod IL-6-mRNA-niveauer reduceres af mikroRNA'er såsom microRNA-365 og -608 gennem direkte interaktion med IL-6 3′UTR (Kang et al. 2011 Xu et al. 2011).

Det blev for nylig fundet, at en nuklease kendt som regulatorisk RNase-1 (regnase-1) (også kendt som Zc3h12a) spiller en rolle i destabiliseringen af ​​IL-6 mRNA, og at de relevante knockout-mus spontant udvikler autoimmune sygdomme ledsaget af splenomegali og lymfadenopati (Matsushita et al. 2009). Hæmmeren af ​​NF-㮫 (I㮫) kinase (IKK) kompleks kontrollerer IL-6 mRNA stabilitet ved at fosforylere regnase-1 som respons på IL-1R/TLR stimulering (Iwasaki et al. 2011). Fosforyleret regnase-1 gennemgik ubiquitinering og nedbrydning. Regnase-1 genudtrykt i IL-1R/TLR-aktiverede celler viste sig at have forsinket kinetik, og regnase-1 mRNA blev negativt reguleret af regnase-1 selv via en stamløkkeregion til stede i regnase-1 3' x02032UTR. Disse resultater viser, at IKK-kompleks phosphorylerer ikke kun I㮫α, aktiverer transkription, men også regnase-1, hvilket frigiver bremsen på IL-6 mRNA-ekspression. Regnase-1 regulerer også mRNA'erne af et sæt gener, herunder c-Rel, Ox40 og IL-2 gennem spaltning af deres 3′UTR'er i T-celler. T-cellereceptorengagement fører derefter til spaltning af regnase-1, som frigør T-celler fra regnase-medieret suppression, hvilket indikerer, at regnase-1 kan spille en afgørende rolle i T-celleaktivering (Uehata et al. 2013).

Vi har for nylig identificeret et nyt RNA-bindende protein, AT-rigt interaktivt domæneholdigt protein 5a (Arid5a), som binder til 3′UTR af IL-6 mRNA, hvilket resulterer i selektiv stabilisering af IL-6, men ikke af TNF -α eller IL-12 mRNA (Masuda et al. 2013). Arid5a-ekspression viste sig at blive forstærket i makrofager som respons på LPS, IL-1β og IL-6, og også at blive induceret under Th17-polariserende betingelser i T-celler. Vi fandt også, at Arid5a-genmangel hæmmede forhøjelse af IL-6-niveauer i LPS-injicerede mus og præferentiel Th17-celleudvikling i eksperimentel autoimmun encephalomyelitis. Desuden modvirkede Arid5a regnase-1's destabiliserende funktion på IL-6 mRNA (fig. 3), hvilket indikerer, at balancen mellem Arid5a og regnase-1 spiller en vigtig rolle i IL-6 mRNA stabilitet. Alle disse resultater tyder på, at posttranskriptionel regulering af IL-6 mRNA af Arid5a og regnase-1 kan spille en vigtig rolle i ekspressionen af ​​IL-6, og at overvægten af ​​Arid5a over regnase-1 fremmer inflammatoriske processer og muligvis inducerer udviklingen af autoimmune inflammatoriske sygdomme.

IL-6 syntese og regulering af IL-6 mRNA stabilitet ved Arid5a. Patogen-associerede molekylære mønstre genkendes af patogen-genkendelsesreceptorer for at inducere proinflammatoriske cytokiner i denne figur, TLR4 genkender LPS og inducerer IL-6 mRNA via aktivering af NF-㮫 signalvejen. Regnase-1 fremmer IL-6 mRNA-nedbrydning, hvorimod Arid5a hæmmer destabiliserende virkninger af regnase-1. Balancen mellem Arid5a og regnase-1 er vigtig for reguleringen af ​​IL-6 mRNA. MD2, myeloid differentieringsprotein 2 MyD88, myeloid differentiering primært respons 88 I㮫, inhibitor af NF-㮫.

Under den såkaldte 𠇌ytokinstorm,” en potentielt dødelig immunreaktion induceret af hyperaktivering af T-celler, observeres et stort løft i IL-6-produktionen, men uden sammenlignelig produktion af andre inflammatoriske cytokiner. En nylig undersøgelse viste, at cytokinstormen induceret af cancerimmunterapi ved brug af T-celletransfektion blev modvirket af anti-IL-6-receptorantistoffet, tocilizumab (Grupp et al. 2013). Eksperimentelt inducerede mus inhalation af peroxiderede phospholipider en cytokinstorm som følge af en meget markant stigning i produktionen af ​​IL-6, men ikke TNF (Imai et al. 2008).

Disse resultater, der viser den IL-6-specifikke forhøjelse uden nogen virkning på de andre inflammatoriske cytokiner, tyder stærkt på vigtigheden af ​​posttranskriptionel modifikation af IL-6 mRNA af Arid5a og regnase-1. Balancen mellem Arid5a og regnase-1 kan bestemme den patologiske stigning af IL-6 i forskellige sygdomme, herunder autoimmunitet og endda cytokinstorm.


Hvordan skelner celler eksogen versus endogen GlcNAc?

Et nøglespørgsmål er, hvordan opfatter celler eksogent GlcNAc, når de aktivt syntetiserer høje niveauer af dette sukker for at skabe UDP-GlcNAc, en byggesten til glycosylering, GPI-ankre og cellevæggen. Svampe og bakterier ser ud til at skelne eksogent GlcNAc, fordi dets phosphoryleringsstatus er forskellig fra endogent syntetiseret GlcNAc [5]. For eksempel optager svampe umodificeret GlcNAc, hvorimod de syntetiserer en phosphoryleret form (GlcNAc-6-PO4) [30]. En variation af dette forekommer i bakterier, der optager GlcNAc ved hjælp af et phosphotransferasesystem, der omdanner det til GlcNAc-6-PO4, en form, der ikke syntetiseres i bakterier. Bakterier adskiller sig fra svampe ved, at de undgår at lave GlcNAc-6-PO4 fordi forløberen sukker, glucosamin-6-PO4, omdannes direkte til GlcNAc-1-PO4, som derefter modificeres yderligere for at skabe UDP-GlcNAc [30].


De biologiske virkninger af interleukin-6 og deres kliniske anvendelser i autoimmune sygdomme og cancer

Interleukin-6 (IL-6) er et af de pro-inflammatoriske cytokiner, der er involveret i patogenesen af ​​forskellige autoimmune og kroniske inflammatoriske sygdomme. IL-6 kan gennem binding til sin cellulære receptor transducere både klassiske og trans-signaleringsveje. Overproduktion af cirkulerende IL-6 kan påvises hos patienter med forskellige autoimmune sygdomme. Tocilizumab, et humaniseret monoklonalt antistof mod IL-6-receptor, kan blokere IL-6-medieret signalering og er blevet godkendt til behandling af reumatoid arthritis og Castlemans sygdom. Desuden kan ekspression af IL-6 fremme tumorigenese og er blevet påvist i forskellige tumorer, herunder multipelt myelom, kolorektal cancer, brystcancer, lymfom, brystcancer og lungecancer. Desuden er øgede niveauer af cirkulerende IL-6 forbundet med dårlig prognose og kakeksi hos cancerpatienter. Monoterapi med IL-6-blokade eller en kombinationsterapi med både IL-6-blokade og konventionel kemoterapi kan reducere udviklingen af ​​cancer og forbedre status for kakeksi hos cancerpatienter. Til sidst, baseret på de kendte biologiske virkninger af IL-6, vil andre sygdomme end autoimmune sygdomme og cancere, der potentielt kan være anti-IL-6-kandidater, kort blive diskuteret.

Hovedartikeltekst

Introduktion

Interleukin-6 (IL-6), sammensat af 184 aminosyrer med en molekylvægt på 26 kDa, er en af ​​de proinflmmatoriske cytokiner og spiller en stor rolle i udviklingen af ​​systemisk og lokal inflammation. Signifikant forhøjelse eller overdreven produktion af cirkulerende IL-6 udvikles sædvanligvis under sygdomsforløbet af systemisk inflammation, herunder infektionssygdomme eller ikke-infektionssygdomme [1]. Adskillige undersøgelser afslørede, at IL-6 har flere funktioner i immunforsvar, inflammation og onkogenese og er forbundet med fremme af syntese af akutfaseproteiner, herunder C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A, hepatoglobin, fibrinogen og hepcidin [2] . Vedvarende dysregulering af cirkulerende IL-6 med overproduktion kan findes hos patienter med forskellige autoimmune sygdomme. Reumatoid arthritis (RA), en af ​​autoimmune sygdomme, er en systemisk inflammation af polyarthritis, feber, myalgi, utilpashed og anæmi med stigende cirkulerende proinflammatorisk cytokin inklusive IL-6 [3]. Højere cirkulerende IL-6 observeres hos RA-patienter og er forbundet med sygdomsaktivitet, erythrocytsedimentationshastighed (ESR), CRP og knoglestrukturel skade [4,5]. Forhøjede niveauer af serum og synovial kan findes hos patienter med juvenil idiopatisk arthritis (JIA) [6,7]. Efter medicinering af humaniseret anti-IL-6-receptor monoklonalt antistof (tocilizumab) forbedres de kliniske manifestationer af polyarthritis og serum-akutfaseproteiner. IL-6 målretningsterapi tjener som en ny terapeutisk strategi for patienter med RA og JIA [3,8]. IL-6 kan fremme osteocalstogensis og inducere systemisk knogletab med strukturel knogleerosion i sygdomsforløbet af RA [9]. Blandt patienterne med systemisk lupus erythematosus (SLE) findes øget ekspression af IL-6, og de kliniske manifestationer af arthritis og cirkulerende akutfaseprotein er forbedret efter medicinering af IL-6-blokker (10). Aktiv systemisk inflammation og progressiv nyrepåvirkning kan udvikle sig efter implikation af IL-6 trans-signalering i lupus mus [11]. Forhøjet koncentration af IL-6 er observeret hos patienter med Castlemans sygdom, og niveauet er reduceret efter klinisk bedring [12]. Disse resultater beviser, at IL-6 spiller en stor rolle i patogenesen af ​​immunologiske abnormiteter og udviklingen af ​​systemisk inflammation i forskellige autoimmune sygdomme.

Fra tidligere undersøgelser er IL-6 også involveret i den inflammationsrelaterede tumorgenese [13]. Disse kræftformer forbundet med unormal systemisk eller lokal forhøjelse af IL-6, der involverer forskellige organer, omfatter bryst, lunge, æggestokke, bugspytkirtel, prostata, tyktarm, nyre og hæmatologi [14]. Serumkoncentrationer af IL-6 og CRP kan tjene som en fremragende forudsigende biomarkør for sværhedsgraden af ​​systemisk inflammation i malignitet. Hos pancreascancerpatienter kan tumorassocierede makrofager frigive IL-6, og det opregulerer cytokinekspression, fremmer proliferation, immunundvigelse, angiogenese og resistens over for apoptose af cancerceller [15]. Niveauerne af serum IL-6 er signifikant højere hos patienter med aktivt vægttab [16]. Højere niveauer af serum IL-6 er observeret hos patienter med aggressive metastatiske eller tilbagevendende brystcancer [17-19]. Blandt de hæmatologiske kræftformer, herunder lymfom og myelomatose, findes forhøjede serum-IL-6-niveauer under sygdomsforløbet [20-23]. Hos patienter med prostatacancer er højere serum-IL-6-niveauer forbundet med klinisk metastaser og hormon-refraktær [24,25]. Forhøjede serum-IL-6-niveauer er observeret i andre typer kræft, herunder tyktarm, lunge, æggestokke og nyrer [26-30]. Derfor er den patologiske involvering af IL-6 ikke kun inflammation, men har også virkningen af ​​kræftceller relateret immunrespons. IL-6 kan være en af ​​patogeneserne i progression og migration af malignitet og er afgørende for at inducere cancerrelateret inflammation. IL-6 blokade kan undertrykke differentieringen af ​​Th17 celler og kan lindre kronisk systemisk inflammation [14]. De overordnede kliniske og biologiske virkninger af IL-6 er vist som tabel 1. Blokering af virkningen af ​​funktionel IL-6-signalvej kan således være en fordel i systemisk inflammationsrelaterede forskellige situationer. Denne gennemgang er fokuseret på at evaluere den patologiske rolle og kliniske praksis af anti-IL-6-blokker i adskillige autoimmune sygdomme og cancer.

Tabel 1: Kliniske og biologiske virkninger af IL-6.
Involveret kategori Effekter
Immun TH17 celler↑
B-celler↑
Blodplader↑
Betændelse CRP↑
Serum amyloid A↑
Hepatoglobin↑
Fibrinogen↑
Hepcidin↑
Onkogenese Metastase↑
Hormon-refraktær↑
Hvordan IL-6-medierede biologiske effekter kan føre til patogenesen af ​​autoimmune sygdomme og kræftformer

IL-6 er involveret i autoimmunitet på grund af påvirkning af forskellige celler, herunder T-celler, B-celler, makrofager, neutrofile celler, hepatocytter, dendritiske celler, fibroblaster, endotelceller og forskellige tumorceller. Den cirkulerende aktivitet af IL-6 er kompleks og kan inducere både pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske virkninger i immunsystemet. Under progressionen af ​​systemisk inflammation, autoimmun sygdom, traumer og infektion, udvikles der sædvanligvis øget produktion af pro-inflammatorisk cytokin og opregulering af ekspressionen af ​​IL-6 [31]. Normale eller tumorrelaterede makrofager, fibroblaster og endotelceller har evnen til at frigive IL-6 [15]. Derefter kan aktivering af IL-6 bidrage til anti-inflammatorisk eller pro-inflammatorisk gennem de klassiske og trans-signalveje. I den klassiske signalvej kan cirkulerende IL-6 binde til transmembran, hvilket resulterer i aktivering af nedstrøms signal via Janus kinase (JAK) i målceller. I trans-signaleringsvejen kan fri IL-6 binde til opløselig IL-6-receptor for at gå forud for downstream-signalet og forstærke IL-6-signalering. JAK-signaleringen sker gennem aktivering af gp130. Genekspressionen af ​​celledifferentiering eller -proliferation kan aktiveres af transkriptionelle faktorer af signaltransducer og aktivatorfaktor 3 (STAT3) eller mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK). IL-6 kan inducere aktivering og proliferation af B-celler [1]. IL-6 med TGF-β kan inducere T-celler til differentiering af Th17-celler og IL-6 overproduceret in vivo hæmmer dannelsen af ​​regulær T fra naive T-celler [32,33]. Differentieringen af ​​follikulær hjælper T-celle fra naiv T-celle kan være bidraget af IL-6 og IL-21. Follikulære hjælper-T-celler migrerer til B-celle follikelregion IL-6 kan aktivere osteoklast, hvilket fører til øget knogleresorption og er forbundet med osteoporose [34]. IL-6 kan fremme aktivering og proliferation af hepatocyt gennem klassisk signalering til at syntetisere akutfaseproteiner, og disse akutfaseproteiner omfatter CRP, fibrinogen, hepatoglobulin og serumamyloid A. Fra en nylig undersøgelse kan effekten af ​​IL-6 forstærke det inflammatoriske respons gennem en direkte involvering af stromale og medfødte immunitetsceller [35]. Udviklingen af ​​forskellige systemiske inflammationsrelaterede cytokiner og kemokiner kan induceres i denne amplifikationsproces. De multiple fysiologiske virkninger af IL-6 i immunsystemet er vist som figur 1.

Hos patienter med RA kan proinflammatoriske cytokiner stimulere produktionen af ​​IL-6 i rheumatoide synoviale fibroblaster gennem aktivering af JAK2/STAT3 [36]. IL-6 kan blokere bruskreparationen ved at hæmme differentieringen af ​​mesenkymale stamceller til chondrocytter [37]. Castlemans sygdom er en systemisk inflammatorisk sygdom karakteriseret ved generelle forstørrede hyperplastiske lymfeknuder. Denne sjældne lymfoproliferative lidelse har adskillige systemiske manifestationer undtagen polyadenopati, herunder feber, nattesved, træthed, utilpashed, anoreksi, vægttab, oranomegali og ødem. Trombocytose, leukocytose, anæmi, hypoalbuminæmi, hypergammaglobulinæmi og forhøjelse af CRP findes sædvanligvis i de kliniske laboratoriedata. Disse patienter med dårlig kontrol kan udvikle multipel organsvigt og lymfom. Mekanismen for Castlemans sygdom er ikke klar, og IL-6 spiller en stor rolle i sygdomsprogressionen [38]. Den unormale ekspression af andre proinflammatoriske cytokiner, såsom IL-6, og epidermal vækstfaktorreceptor og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) observeres hos disse patienter. Forhøjelse af cirkulerende IL-6 er observeret hos patienter med Castlemans sygdom og er forbundet med proliferation af B-lymfocytter [12]. Aktivering og proliferation af B-lymfocytter kan føre til overproduktion af IL-6. Øget IL-6-relateret immundysregulering kan øge produktionen af ​​proinflammatroy-protein, såsom CRP, og de kliniske symptomer på anæmi og trombocytose. På samme tid kan VEGF og IL-1 stimuleres på grund af ansvarlige for IL-6. Unormal lymfocytisk og vaskulær proliferation udvikler sig under sygdomsforløbet af Castlemans sygdom [39].

Overproduktion eller overekspression af cirkulerende IL-6 kan findes i forskellige typer kræft. Der er en direkte sammenhæng mellem IL-6-niveauer i tumorassocierede endotelceller og tumorgeniciteten af ​​cancerstamceller [40]. Tumorassocierede makrofager kan inducere IL-6 og kan bidrage til tumorprogression forbundet med den inflammationsrelaterede tumorgenese. Tumorassocierede makrofager producerer IL-6, og det fremmer udvidelse af disse caner-stamceller. Niveauer af IL-6 i humant hepatocellulært karcinom korrelerer med tumorstadiet og markører for canerstamceller [41]. IL-6-signalering kan påvirke inflammationsrelateret cancer ved at modulere modstanden af ​​T-celler mod apoptose [42]. Ubalancen mellem regulatoriske T-celler og Th17-celler observeres i denne progression. Derfor findes den biologiske effekt af IL-6 ikke kun i autoimmune lidelser, men visse maligniteter.

Begrundelsen for at udvikle anti-IL-6 til de kliniske terapeutiske formål

IL-6 spiller en stor rolle i den systemiske og lokale inflammation af autoimmun sygdom, herunder RA, JIA, SLE og Castlemans sygdom [3,43]. Ved anden autoimmun sygdom findes øget ekspression af serum IL-6 blandt patienter med dermatomyositis [44]. IL-6-blokkeren kan nogle gange være nyttig ved disse sygdomme, såsom voksendebut Stills sygdom, amyloidose, vaskulitis, recidiverende polykondritis og systemisk sklerose [43]. Disse resultater tyder på, at IL-6 ikke er den eneste store patogenese blandt disse autoimmune sygdomme. Cirkulerende endotelceller eller progenitorceller øges hos patienten med SLE og er forbundet med høje INF-α-niveauer og produktion af autoantistoffer. Ved SLE kan den systemiske inflammation, der medierer glomerulonephritis, udvikle sig, og IL-6-trans-signaleringen kan forværre den systemiske inflammation eller nyreskade. Blandt SLE-patienter er plasma IL-6-niveauer korreleret med CRP og arthritis [10]. Under sygdommen RA udvikles progressiv osteoporose med knogletab af lændehvirvelsøjlen eller lårbenshalsen undtagen klinisk manifestation af polyarthritis. Cirkulerende IL-6 er positivt korreleret med sygdomsaktiviteten af ​​RA og negativt korreleret med mineralsk knogletæthed [9]. IL-6 har negativ effekt på differentieringen af ​​osteoblaster ved hæmning af STAT3 [45]. Medicinen af ​​anti-IL-6 receptor antistof kan forhindre det systemiske knogletab ved at hæmme migrationen af ​​osteoklastprecursorceller i modellen for kollagen-induceret arthritis [46].Assays af RA-sygdomsaktivitet inkluderer DAS28, ESR, CRP og sundhedsvurderingsspørgeskema [4], og IL-6 er forbundet med disse kliniske assays. IL-6 er vigtig for udviklingen af ​​systemisk osteopeni ved RA. Ved autoimmun sygdom skyldes kronisk sygdomsrelateret anæmi overproduktion af hepcidin gennem reduktion af intestinal jernabsorption og blokering af frigivelsen af ​​jern fra makrofager. IL-6 kan bidrage til induktion af hepcidin ved anæmi ved kronisk sygdom. I kliniske tilfælde øges hæmoglobinniveauet ved medicinering af anti-IL-6-receptorantistof hos RA-patienter [47]. Nedsat cirkulerende regulære T-celler findes blandt RA-patienter. Efter medicinering af anti-IL-6 receptor antistof, tocilizumb, forbedres den kliniske sygdomsaktivitet af RA, og regulære T-celler øges signifikant [48,49]. Kliniske undersøgelser viser, at tocilizumb har effekt på kontrol af RA med eller uden medicin af methotrexat. Tocilizumb er stadig nyttig til medicinering af RA, når disse patienter ikke reagerer på TNF-α-hæmmer [49]. Monoterapi af tocilizumab er ikke ringere end tocilizumab kombineret med methotrexat [50]. De kliniske og radiografiske virkninger af tocilizumab kan opretholdes efter monoterapi i et år [51]. Den efterfølgende opblussen vil blive fundet efter seponering af tocilizumab, men sygdommen kan kontrolleres ved re-administration af biologiske lægemidler [52]. Derfor er tocilizumab et af de mest almindelige biologiske midler til monoterapi [53]. Monoterapi af tocilizumab er bedre end monoterapi af TNF-α til reduktion af kliniske tegn og symptomer hos RA-patienter [54].

Ved autoimmun sygdom er IL-6-relateret unormal præsentation af hepcidin central for anæmi ved kroniske sygdomme, herunder RA og SLE. Signifikant forhøjelse af serum IL-6 findes hos brystkræftpatienter sammenlignet med raske kontroller [55,56]. Brystkræftceller kan udskille IL-6 for at understøtte spredningen af ​​cancer, og reduktion af proliferation af cancer observeres efter IL-6 knockdown [57]. I en anden undersøgelse om brystkræft er ekspressionen af ​​IL-6 forbundet med ekspressionen af ​​østrogenreceptoren [58]. Imidlertid kan den unormale ekspression af IL-6 også påvises i cancerceller uden ekspression af østrogenreceptor [59]. Derfor spiller den øgede ekspression af IL-6 en kritisk rolle i udviklingen af ​​brystkræft uafhængigt. Kræftassocierede fibroblaster kan fremme tamoxifenresistens gennem IL-6-induceret nedbrydning af østrogenreceptor-α i brystkræft [60]. I tyktarmskræftceller kan mucin 2 øge sekretionen af ​​IL-6 og fremskride tyktarmskræftfremkaldende udvikling [61]. Tilstedeværelsen af ​​IL-6 er forbundet med aktivering af carcinogenese og DNA-skade ved opregulering af CYP1B1 og CYP2E2 i progressionen af ​​colonbetændelse [62]. I gastriske cancerceller kan IL-1β øge invasiviteten af ​​cancerceller gennem IL-6-ekspressionen [63]. Den immunhistokemiske ekspression af IL-2-receptor og IL-6 er højere i prostatacancervæv end i normalt væv [64]. IL-6-genpolymorfi er forbundet med øget risiko for blærekræft [65]. Blandt kvinder uden historie med rygning er genetisk polymorfi af IL-6 forbundet med risikoen for lungekræftrisiko [66]. Øget ekspression af serum IL-6 er forbundet med dårlig overlevelse i lungekræft [67]. Efter kirurgisk resektion af lungecancercelle falder niveauerne af CRP, TNF-α og IL-6 [68]. Anti-IL-6 antistoffet, siltuximab, har mere potente virkninger på tumorhæmning af lungekræft gennem påvirkning af cancerassocierede fibroblaster [69]. Patogenesen af ​​IL-6 i udviklingen af ​​cancer handler om den direkte effekt fra kræftstamcellerne eller indirekte effekt fra den systemiske inflammation. Kræftstamceller kan aktivere IL-6-signalvejen og forstærke ekspressionen af ​​cirkulerende IL-6 [70]. I udviklingen af ​​malignitet er IL-6 forbundet med angiogenese og hæmning af apoptose af tumorer. Som konklusion kan tilstrækkelig blokering af IL-6-signaleringen forstyrre udviklingen af ​​tumorrelateret metastaser og migration. Desuden tjener anti-IL-6 terapi som en biologisk effekt til forbedring af systemisk inflammation i cancer og autoimmun sygdom.

De seneste fremskridt i erfaringerne (kliniske fordele og bivirkninger) med at anvende anti-IL-6-terapi

Der er talrige celler, der kan frigive IL-6, og disse celler omfatter makrofager, fibroblaster, endotelceller og myeloidceller. Hos patienter med autoimmune sygdomme kan IL-6 være orienteret fra disse forskellige celler og inducere immunreaktion gennem en klassisk eller trans-IL-6-signalvej. Polyarthritis med systemiske inflammatoriske relaterede manifestationer udvikler sig hos patienter med RA. Aggressiv synovial hævelse og proliferation over ledrummet kan observeres, og patogenesen af ​​RA er forbundet med adskillige immunceller, herunder T-celler, B-celler, fibroblaster, makrofager, endotelceller, chondrocytter og osteoklaster [71]. Aktive kliniske manifestationer af synovial angiogenese og hypertrofi og osteopeni med knogleerosion udvikler sig i RA [72]. Traditionelt kan medicin af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, glukokortikoider og sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler bruges til RA. I de senere år er nye biologiske midler ved at blokere TNF-α, IL-1, IL-6, aktive B-celler og T-celle-costimulerende fremskridt. IL-6 er en af ​​RA-relaterede proinflammatoriske cytokiner. Anti-IL-6-terapi kan forbedre de kliniske tegn på RA eller JIA betydeligt. Bortset fra RA findes aktiv arthritis, kutane præsentationer og nefropati hos SLE-patienterne. Diffus lymfoadnopati og feber med systemisk inflammation er observeret blandt patienter med Castlemans sygdom. Målretning og blokering af IL-6-signalvejen kan forbedre disse kliniske systemiske inflammationer.

I sygdomsforløbet malignitet findes kakeksi normalt. Den biologiske effekt af IL-6 kan skade skeletmuskulaturen, fedt, slimhinde i tarm og levervæv. Derfor kan cirkulerende IL-6 påvirke graden af ​​kakeksi. Samtidig observeres øget serum IL-6 i forskellige kræftformer, herunder lunge, lever, bugspytkirtel, tyktarm, prostata, bryst og blære. Blokering af IL-6-signalvejen kan lindre de kliniske symptomer på kakeksi hos cancerpatienter [73]. IL-6 er en af ​​de vigtigste transkriptionelle regulatorer af hepcidin, og kronisk anæmi med overproduktion af hepcidin kan bidrage til anæmien [74]. Blandt multipelt myelompatienter med kronisk anæmi har IL-6 aktiviteten til at virke synergistisk med knoglemorfogenetisk protein 2 på induktion af hepcidin [75]. Efter den blokerende medicin af IL-6 forbedres anæmien ved at forhindre induktion af hepcidin [74,76]. Sammenfattende kan forskellige biologiske virkninger af IL-6 findes i autoimmune sygdomme og cancer. Disse virkninger omfatter arthritis, anæmi, vaskulær angiogenese, autoantistofproduktion, lymfoadenopati, tumormetastaser og kakeksi. De forskellige IL-6-relaterede biologiske virkninger er vist som tabel 2.

Tabel 2: Biologiske virkninger af IL-6 og deres anvendelser i autoimmune sygdomme og kræftformer
Effekter Mekanismer Målrettede autoimmune sygdomme Målrettede kræftformer Bemærkning
Gigt Th17 differentiering RA
Multipel sklerose
Astma
Kolorektal cancer IL-6 med TGF-β fremmer differentieringen af ​​Th17
Anæmi Aktiveret hepatocyt for at øge hepcidin Autoimmun sygdomsrelateret kronisk anæmi Malignitetsrelateret anæmi Øget cirkulerende hepcidin under systemisk inflammation
Osteoporose Osteoklast differentiering RA
JIA
Malignitetsrelateret knoglemetastaser og osteopeni I knoglemarv kan IL-6 aktivere osteoklaster, hvilket fører til knogleresorption
Angiogenese og vaskulær permeabilitet Forhøjelse af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) RA
JIA
SLE
Castlemans sygdom
Myelomatose
Brystkræft
Lymfom
Nyrecellekarcinom
Kræft i bugspytkirtlen
Overaktivering af lymfocytter, der inducerer cytokinstorm i autoimmune sygdomme og fjernmetastaser af tumor
Produktion af autoantistoffer B-celledifferentiering SLE
RA
Castlemans sygdom
Lymfom
Leukæmi
Lungekræft
IL-6 inducerer differentieringen af ​​plasmaceller til produktion af autoantistoffer
Lymfoadenopati Hyperplastiske lymfeknuder
Follikulær hyperplasi
Vaskulær hyperplasi
Castlemans sygdom Leukæmi
Lymfom
Aktivering af myeloid celle med IL-3
Tumormetastase Generering af kræftstamceller Ingen Brystkræft
Lungekræft
IL-6 fremmer dannelsen af ​​kræftstamceller fra ikke-kræftstamceller
Kræftassocierede fibroblaster medierer lægemiddelresistens gennem IL-6
Levermetastase Aktiveret makrofag SLE
RA
Castlemans sygdom
Tyktarmskræft Aktivering af makrofager, der inducerer IL-6-sekretion af tumorceller
Kakeksi Forstærk IL-6-signalering gennem trans-signalering RA
SLE
Malignitet IL-6 inducerer proteasom- og autofagi-proteinnedbrydning

Fra forskellige undersøgelser kan IL-6 blokadebehandling være forbundet med bivirkninger, herunder infektioner, infusionsreaktioner, central demyeliniserende nerve og gastrointestinal perforation [77]. Laboratorieabnormiteter findes under medicinering af IL-6 blokade, og disse abnormiteter omfatter hyperlipidæmi, forhøjet leverfunktion og neutropeni [78]. Derfor bør der udføres tilstrækkelig evaluering under anti-IL-6-behandling.

Aktuel viden om kliniske forsøg under udvikling og de tilsigtede sygdomme for anti-IL-6

IL-6 er et cytokin med flere biologiske funktioner i den systemiske inflammation og er virkelig nyttig ved RA, JIA og nogle kliniske symptomer på SLE. Humaniseret anti-IL-6 receptor antistof bruges til at behandle patienter med Castlemans sygdom, og de kliniske manifestationer og unormale laboratoriedata er forbedret efter tre måneders behandling [79]. Siltuximab, et nyt anti-IL-6 monoklonalt antistof, har terapeutiske fordele hos patienter med Castelmans sygdom. Efter medicinering af siltuximab (12 mg/kg hver 3. uge) kan delvist klinisk fordelsrespons og tumorrespons findes blandt disse patienter [80]. I en anden undersøgelse har 86% patienter med Castlemans sygdom klinisk og radiologisk respons med signifikant faldende CRP efter siltuximab-behandling [81].

Myelomatose er en malign sygdom forbundet med B-celleproliferation og forhøjelse af cirkulerende IL-6. In vivo kan humaniseret anti-IL6 monoklonalt antistof hæmme sygdomsaktiviteten af ​​myelomatose [82]. I fase 1-studiet anvendes siltuximab (anti-IL-6 monoklonalt antistof) ved myelomatose til en anbefalet dosis på 11 mg/kg en gang hver 3. uge [83]. Tilsætning af siltuximab til medicinering af myelomatose har ingen signifikant forskel sammenlignet med traditionel kemoterapi, men vedvarende undertrykkelse af cirkulerende CRP observeres hos patienter med medicin af siltuximab [84].

Kronisk prostatitis er forbundet med progression og udvikling af prostatacancer. En af de proinflammatoriske cytokiner, IL-6, er vigtig for systemisk inflammation og kan forbinde aggressiviteten af ​​prostatacancer [85]. Forhøjelse af IL-6-niveau findes sædvanligvis hos prostatacancerpatienter med metastaser eller refraktære for hormon- eller strålebehandling gennem flere signalveje, herunder JAK, STAT og MAPK [86-88]. Hæmning af IL-6 kan øge strålingsfølsomheden af ​​prostatacancer [87]. IL-6 har en stor rolle i prostatacancerstamceller og kan regulere nedsignalering af STAT3-aktivering [89]. Hos patienter med prostatacancer kan knoglemetastaser udvikle sig under sygdomsforløbet. IL-6 kan øge ekspressionen af ​​RANKL og aktivere den unormale knogleresorption af osteoklaster in vitro. Blokering af IL-6-signalering af tocilizumab kan hæmme skelettumorvækst in vivo og reducere serum RANKL-niveauer i prostatacancerceller [90]. Derfor kan konogeniciteten og knoglemetastasen af ​​prostatacancer undertrykkes af anti-IL-6 antistof. Ny terapi om målretning mod IL-6 ser ud til at bekæmpe prostatacancer.

IL-6 kan fremme migration og metastasering af brystkræft med aktivering af STAT3-signalvejen [91]. Fra forskellige kliniske undersøgelser er øget serum-IL-6-koncentration forbundet med fremskredne tumorstadier af forskellige undersøgelser, herunder myelomatose, lungekræft, kolorektal cancer, prostatacancer og brystkræft [92]. Forhøjelse af serum IL-6 er forbundet med kliniske symptomer på depression, angst og tumorprogression [93]. Starten af ​​kræftformer er forbundet med aktiveringen af ​​kræftstamceller fra normale celler. IL-6 kan inducere omdannelsen af ​​normale celler til cancerstamceller gennem regulering af OCT-4-genekspression [94]. Blokering af IL-6-signalering synes at være en potentiel terapeutisk strategi for nogle kræftformer med forhøjet cirkulerende IL-6. Samtidig udvikles resistente over for flere lægemidler og målrettet mod kræft hos nogle patienter med brystkræft. Hos disse patienter findes unormal forhøjelse og aktivering af IL-6. Neutraliserende antistoffer mod IL-6 kan reversere resistens af disse kemoterapier (paclitaxel og doxorubicin) [95]. Aktiv IL-6 inflammatorisk feedback loop kan føre til aggressiv udvidelse af brystkræftstamceller, og medicinering af IL-6 receptor antistof kan afbryde denne inflammatoriske loop [96].

I tyktarmskarcinomceller kan klonogen proliferation og invasivitet induceres af IL-6 gennem veje for MAPK og PI3K [97]. Denne klonogene virkning kan blokeres af IL-6-receptorneutraliseringsantistof. Den unormale forhøjelse af IL-6 har evnen til at fremskynde væksten af ​​tyktarmskræft. Levermetastasen af ​​tyktarmskræft er forbundet med de aktiverede makrofager, der inducerer IL-6-sekretion af tyktarmskræftceller in vitro [98]. Samtidig findes overekspression af IL-6 de metastatiske coloncarcinomceller [99]. Derfor kan den patologiske virkning af cirkulerende IL-6 amplificeres af metastatiske tumorceller. Kronisk colitis-relateret inflammation kan inducere tumorgenese ved at mediere IL-6/STAT3-signalvejen. I en anden undersøgelse har polysaccharid-peptidoglycan-kompleks på Lactobacillus den virkning at hæmme IL-6-produktion og kan blokere udviklingen af ​​colitis-associeret cancer gennem hæmning af STAT3-signalering [100].

Forhøjelsen af ​​cirkulerende IL-6 udvikler sig hos patienter med lungekræft. Patogenesen af ​​lungekræft er forbundet med aktivering af makrofager med forhøjelse af IL-6 og udvikling af epitel- til mesenkymal overgang [101]. Aktiv migration af lungekræftceller kan induceres af IL-6 gennem JAK/STAT3-vejen [102]. Derfor er IL-6 vigtig for metastasering af lungekræft. In vitro kan medicineringen af ​​anti-IL-6-antistof vende induktionen af ​​epitel- til mesenkymal overgang i lungecancerceller [101]. Blandt patienter med lungecancer er serum-IL-6-niveauer højere hos patienter med kakeksi og dårlig respons på kemoterapi [103]. Blokeringsmidlet for aktivitet af IL-6 har potentialet til at forbedre sygdomsprognose og kakeksi ved lungecancer. Et humaniseret anti-IL-6 antistof (ALD518) kan forbedre den lungekræftrelaterede anæmi og kakeksi i fase I og II kliniske forsøg [104]. Et kimært anti-IL-6 monokolonalt antistof, siltuximab, bruges til patienter med fremskredne solide tumorer, herunder kolorektal, ovarie- og bugspytkirtelcancer. Forbedring af kronisk anæmi og systemisk inflammation er observeret, men bivirkninger af leverfunktionsabnormiteter, træthed og neutropeni er også fundet [76]. De kliniske responser af IL-6 blokade i autoimmune sygdomme og cancer er vist som tabel 3.

Tabel 3: Målrettede sygdomme under udvikling for anti-IL-6
Anti-IL-6 regimer Begrundelse Klinisk respons Målrettede sygdomme Referencer
Tocilizumab (Anti-IL-6 receptor antistof) 4-8 mg/kg iv hver måned Direkte beboelse af cirkulerende IL-6
Faldende systemisk akut fase protein
Undertrykkelse af sygdomsaktivitet og radiografisk progression RA [50-52 ]
Tocilizumb 8-12 mg/kg hver 4. uge Direkte beboelse af cirkulerende IL-6
Faldende systemisk akut fase protein
Vedvarende forbedring af sygdomsaktivitet JIA [8,106,107 ]
Siltuximab (anti-IL-6 antistof) 12 mg/kg iv hver 3. uge Undertrykkelse af IL-6-induceret STAT3-signalering CRP-undertrykkelse
Delvis klinisk fordelsrespons
Castlemans sygdom
Non-Hodgkin lymfom
Myelomatose
[81,108 ]
Tocilizumb 4-8 mg/kg hver 4. uge Blokering af IL-6 trans-signalering med selektiv hæmning af B-celler, inflammation og medfødt immunsystem Forbedret klinisk manifestation af arthritis og mild sygdomsaktivitet af SLE
Nedsat anti-dsDNA niveauer
SLE [109 ]
Siltuximab (anti-IL-6 antistof) 12 mg/kg iv hver 3. uge Blokering af overproduktion af IL-6 Signifikante kliniske fordele respons Castlemans sygdom [80]
Siltuximab (anti-IL-6 antistof) Forebyggelse af kakeksi
Fremkaldelse af apoptose af kræftceller og reduceret cellulær proliferation
Hæmning af tumorvækst og metastaser Prostatakræft [110]
Neutraliserende antistoffer mod IL-6 Blokering af ekspressionen af ​​IL-6 fra brystkræftstamceller Reverserede lægemiddelresistensen over for paclitaxel og doxorubicin Brystkræft [95 ]
ALD518 (anti-IL-6 antistof) Blokering af den IL-6-relaterede inflammatoriske vej Forebyggelse af relateret anæmi og kakeksi
Nedsat resistens over for EGF-pathway-hæmmere
ikke-småcellet lungekræft [104]
Siltuximab (anti-IL-6 antistof) Undertrykkelse af IL-6-induceret STAT3-phosphrylering og nuklear translokation Forbedring af tørre resistente tilbagevendende tumorer og metastaser Livmoderhalskræft [111 ]
Siltuximab (anti-IL-6 antistof) 11-15 mg/kg iv hver 3. uge til monoterapi Blokerer IL-6/STAT3-signalering Nedsat CRP-niveau og øget hæmoglobinniveau.
Ingen signifikant undertrykkelse af tumor
Lungekræft
Kolorektal cancer
Kræft i bugspytkirtlen
Livmoderhalskræft
Kræft i hoved og hals
[76,112 ]
Anti-IL-6 receptor antistof Reduktion af klonogen vækst og invasivitet ved at blokere MAPK og PI3K pathway in vitro Hæmning af tumormetastaser Tyktarmskræft [97]
Hvordan man forbedrer anti-IL-6-terapien fra både grundlæggende og kliniske aspekter

Tocilizumab er et humaniseret monoklonalt antistof med sammenhængende komplementære bestemmende regioner af muse anti-IL-6 receptor antistof og human IgG1 del. Tocilizumab kan blokere IL-6-medieret signalering ved at binde sig til cirkulerende opløselige eller transmembrane IL-6-receptorer [105]. Sygdomsaktiviteten af ​​RA kan kontrolleres ved inhibering af Th17-differentiering gennem målretning af IL-6-blokering. Direkte nedregulering med faldende koncentration af cirkulerende IL-6 er det vigtigste mål for behandlingen af ​​Castlemans sygdom. Hos patienter med SLE kan målretning af IL-6 blokere den unormale B-celleproliferation og regulere ekspressionen af ​​regulære T-celler.I den cancerrelaterede systemiske inflammation er øgede niveauer af cirkulerende IL-6 en dårlig prognostisk faktor og er forbundet med højere dødelighed og lægemiddelresistens. Målretning af IL-6-terapi kan forbedre lægemiddelresistensen, kronisk anæmi og kakeksi hos cancerpatienter. De godkendte indikationer for anti-IL-behandling omfatter RA, systemisk juvenil idiopatisk arthritis og Castlemans sygdom. Off-label applikationerne af anti-IL-6 terapi omfatter SLE, systemisk sklerose, polymyositis, systemisk vaskulitis og voksendebut Stills sygdom. Medicinen til målrettet IL-6-terapi handler om den systemiske inflammation af autoimmun sygdom. Aktiv systemisk autoimmun sygdom er forbundet med opregulering af proinflammatorisk cytokin, og IL-6 er en af ​​de mest involverede almindelige cytokiner. Betydelig forbedring af arthritis og cirkulerende parameter for systemisk inflammation (inklusive CRP og ESR) observeres ofte, når IL-6-blokker anvendes i disse autoimmune sygdomme med aktiv inflammation. IL-6 spiller også en stor rolle i patogenesen af ​​kronisk anæmi. Ved den cancerrelaterede systemiske inflammation findes der sædvanligvis forskellig grad af forhøjelse af IL-6. Metastaser, aktiv resistent kemoterapi, migration og højere dødelighed er vigtige problemer relateret til opregulering af IL-6-signalering i cancer.

Som konklusion har anti-IL-6-terapi en nyttig strategi for selektive autoimmune inflammationssygdomme, såsom RA, Castelmans sygdom, SLE og JIA. Blandt patienter med cancer er niveauer af cirkulerende IL-6 forbundet med metastaser, prognose og kronisk inflammation. Målretning af IL-6-terapi kan forbedre de systemiske inflammationsrelaterede komplikationer på grund af cancer. Derfor observeres forbedringer og fordele ved systemisk inflammationsrelaterede kliniske manifestationer (såsom anæmi, kakeksi og feber) hos cancerpatienter. Anti-IL-6-terapi kan anvendes til kombinationsterapien for malignitet. Den traditionelle terapi såsom kemoterapi eller målterapi kan ikke erstattes af anti-IL-6 terapi.

Konklusion

De biologiske virkninger af IL-6 er multifunktionelle og er vigtige i autoimmuniteten af ​​systemisk inflammation. Forhøjelse af systemisk eller lokal IL-6 ses ved talrige autoimmune eller reumatiske sygdomme. Administration af målrettet anti-IL-6 er nyttig ved RA, Castlemans sygdom og juvenil idiopatisk arthritis. Begrænsede biologiske effekter af IL-6-blokering observeres ved SLE, systemisk sklerose og polymyositis. De kliniske forbedringer omfatter faldende serum-CRP, arthritis og anæmi i disse begrænsede responser af autoimmune sygdomme. Derfor er forhøjelse af cirkulerende IL-6 ikke altid den største patogenese af alle autoimmune sygdomme. IL-6 har en kompleks rolle i patogenesen af ​​forskellige autoimmune sygdomme. Nogle gange kan IL-6 være den sekundære præsentation af systemisk inflammation i disse autoimmune sygdomme. Bortset fra autoimmune sygdomme relateret inflammation, er cancerrelateret inflammation sædvanligvis forbundet med den systemiske effekt af cirkulerende IL-6. I næsten kliniske forsøg er serum-CRP-niveauerne signifikant reduceret efter anti-IL-6-behandling. De kliniske manifestationer af systemisk inflammation inklusive feber, kakeksi og anæmi er forbedret. Den kliniske respons og sygdomskontrol ses dog ikke altid ved nogle autoimmune inflammationssygdomme. Dette fænomen med væsentligt reducerende CRP observeres også hos cancerpatienter efter medicinering af anti-IL-6-terapi. Der er ikke fundet nogen signifikant undertrykkelse af tumormigrering eller metastasering. Progressionen af ​​kræftrelaterede kliniske manifestationer fortsætter stadig. I nogle undersøgelser kan kombinationen af ​​anti-IL-6-terapi forbedre modstanden af ​​kemoterapi ved malignitet.

Sammenfattende er anti-IL-6-terapi nyttig ved autoimmune sygdomme med systemisk inflammation, og disse autoimmune sygdomme omfatter RA, Castlemans sygdom, JIA og SLE. Betydelig forbedring af cirkulerende akutfaseprotein, sygdomsaktivitet og anæmi observeres i disse effektive autoimmune sygdomme. Effekten af ​​anti-IL-6-terapi er imidlertid ikke signifikant ved andre autoimmune sygdomme, herunder polymyositis, systemisk sklerose, psoriasis og systemisk vaskulitis. Ved disse ikke-effektive autoimmune sygdomme findes stadig nedsat cirkulerende CRP og anæmi, men der observeres ingen signifikant forbedring af sygdomsaktiviteten. Desuden er der ingen signifikant forbedring af metastase, prognose og dødelighed efter anti-IL-6 behandling hos patienter med cancer. Imidlertid spiller IL-6 stadig en vigtig rolle i systemisk inflammation af adskillige kræftformer, herunder brystkræft, prostatacancer, lungekræft, tyktarmskræft og myelomatose. Anti-IL-6-terapi kan forbedre de kliniske manifestationer af malignitetsrelateret systemisk inflammation. Disse effektive kliniske manifestationer af kronisk systemisk inflammation omfatter feber, anæmi og kakeksi. Målretning af IL-6-antistof til IL-6-hæmning kan sensibilisere tumorceller over for bestråling og kemoterapi. Disse involverede maligne organer omfatter bryst, prostata og tyktarm. Det cirkulerende IL-6-niveau kan således være alvorligt som en forudsigelse for strålings- eller kemoterapiresponsen i disse tumorceller.


6.1 | Signalmolekyler og cellulære receptorer

Der er to slags kommunikation i de levende cellers verden. Kommunikation mellem celler kaldes intercellulær signalering, og kommunikation inden for en celle kaldes intracellulær signalering. En nem måde at huske skelnen på er ved at forstå præfiksernes latinske oprindelse: inter- betyder “mellem” (for eksempel skærende linjer er dem, der krydser hinanden) og intra- betyder “indvendig” (som intravenøs ).

Kemiske signaler frigives af signalceller i form af små, sædvanligvis flygtige eller opløselige molekyler kaldet ligander. En ligand er et molekyle, der binder et andet specifikt molekyle, og i nogle tilfælde afgiver et signal i processen. Ligander kan således opfattes som signalmolekyler. Ligander interagerer med proteiner i målceller, som er celler, der påvirkes af kemiske signaler. Disse proteiner kaldes også receptorer. Ligander og receptorer findes i flere varianter, men en specifik ligand vil have en specifik receptor, der typisk kun binder denne ligand.

Signaleringsformer

Der findes fire kategorier af kemisk signalering i flercellede organismer: parakrin signalering, endokrin signalering, autokrin signalering og direkte signalering på tværs af gap junctions (figur 9.2). Den største forskel mellem de forskellige kategorier af signalering er den afstand, som signalet rejser gennem organismen for at nå målcellen. Ikke alle celler påvirkes af de samme signaler.

Figur 6.2 Ved kemisk signalering kan en celle målrette sig selv (autokrin signalering), en celle forbundet med gap junctions, en nærliggende celle (parakrin signalering) eller en fjern celle (endokrin signalering). Parakrin signalering virker på nærliggende celler, endokrin signalering bruger kredsløbssystemet til at transportere ligander, og autokrin signalering virker på signalcellen. Signalering via gap junctions involverer signalmolekyler, der bevæger sig direkte mellem tilstødende celler.

Parakrin signalering

Signaler, der virker lokalt mellem celler, der er tæt på hinanden, kaldes parakrine signaler. Parakrine signaler bevæger sig ved diffusion gennem den ekstracellulære matrix. Disse typer signaler fremkalder normalt hurtige svar, der kun varer kort tid. For at holde responsen lokaliseret nedbrydes parakrine ligandmolekyler normalt hurtigt af enzymer eller fjernes af naboceller. Fjernelse af signalerne vil genetablere koncentrationsgradienten for signalet, hvilket giver dem mulighed for hurtigt at diffundere gennem det intracellulære rum, hvis de frigives igen.

Når neurotransmitteren binder receptoren på overfladen af ​​den postsynaptiske celle, ændres målcellens elektrokemiske potentiale, og den næste elektriske impuls udsendes. De neurotransmittere, der frigives til den kemiske synapse, nedbrydes hurtigt eller bliver reabsorberet af den præsynaptiske celle, så den modtagende nervecelle kan komme sig hurtigt og være forberedt på at reagere hurtigt på det næste synaptiske signal.

Figur 6.3 Afstanden mellem den præsynaptiske celle og den postsynaptiske celle - kaldet det synaptiske mellemrum - er meget lille og giver mulighed for hurtig diffusion af neurotransmitteren. Enzymer i den synapatiske kløft nedbryder nogle typer neurotransmittere for at afslutte signalet.

Endokrin signalering

Signaler fra fjerne celler kaldes endokrine signaler, og de stammer fra endokrine celler. (I kroppen er mange endokrine celler placeret i endokrine kirtler, såsom skjoldbruskkirtlen, hypothalamus og hypofysen.) Disse typer signaler giver normalt en langsommere respons, men har en længerevarende effekt. De ligander, der frigives i endokrin signalering, kaldes hormoner, signalmolekyler, der produceres i en del af kroppen, men som påvirker andre kropsregioner et stykke væk.

Autokrin signalering

Autokrine signaler produceres ved at signalere celler, der også kan binde sig til liganden, der frigives. Dette betyder, at signalcellen og målcellen kan være den samme eller en lignende celle (præfikset auto- betyder selv, en påmindelse om, at signalcellen sender et signal til sig selv). Denne type signalering forekommer ofte under den tidlige udvikling af en organisme for at sikre, at celler udvikler sig til det korrekte væv og påtager sig den rette funktion. Autokrin signalering regulerer også smertefornemmelse og inflammatoriske reaktioner. Yderligere, hvis en celle er inficeret med en virus, kan cellen signalere sig selv til at gennemgå programmeret celledød, hvilket dræber virussen i processen. I nogle tilfælde påvirkes naboceller af samme type også af den frigivne ligand. I embryologisk udvikling kan denne proces med at stimulere en gruppe af naboceller bidrage til at dirigere differentieringen af ​​identiske celler til den samme celletype og dermed sikre det korrekte udviklingsresultat.

Direkte signalering på tværs af Gap Junctions

Gap junctions i dyr og plasmodesmata i planter er forbindelser mellem plasmamembranerne i naboceller. Disse vandfyldte kanaler tillader små signalmolekyler, kaldet intracellulære mediatorer, at diffundere mellem de to celler. Små molekyler, såsom calciumioner (Ca2+), er i stand til at bevæge sig mellem celler, men store molekyler som proteiner og DNA kan ikke passe gennem kanalerne. Kanalernes specificitet sikrer, at cellerne forbliver uafhængige, men hurtigt og nemt kan transmittere signaler. Overførslen af ​​signalmolekyler kommunikerer den aktuelle tilstand af cellen, der er direkte ved siden af ​​målcellen, hvilket gør det muligt for en gruppe celler at koordinere deres reaktion på et signal, som kun én af dem kan have modtaget. I planter er plasmodesmata allestedsnærværende, hvilket gør hele planten til et gigantisk kommunikationsnetværk.

Typer af receptorer

Receptorer er proteinmolekyler i målcellen eller på dens overflade, der binder ligand. Der er to typer receptorer, interne receptorer og celleoverfladereceptorer.

Interne receptorer

Interne receptorer, også kendt som intracellulære eller cytoplasmatiske receptorer, findes i cellens cytoplasma og reagerer på hydrofobe ligandmolekyler, der er i stand til at rejse over plasmamembranen. Når de først er inde i cellen, binder mange af disse molekyler til proteiner, der fungerer som regulatorer af mRNA-syntese (transkription) for at mediere genekspression. Genekspression er den cellulære proces med at transformere informationen i en celles DNA til en sekvens af aminosyrer, som i sidste ende danner et protein. Når liganden binder til den interne receptor, udløses en konformationsændring, der blotlægger et DNA-bindingssted på proteinet. Ligand-receptorkomplekset bevæger sig ind i kernen, binder derefter til specifikke regulatoriske områder af det kromosomale DNA og fremmer initieringen af ​​transkription (figur 9.4). Transkription er processen med at kopiere informationen i en celles DNA til en speciel form for RNA kaldet messenger RNA (mRNA). cellen bruger information i mRNA'et (som bevæger sig ud i cytoplasmaet og forbinder med ribosomer) til at forbinde specifikke aminosyrer i korrekt rækkefølge, der producerer et protein. Interne receptorer kan direkte påvirke genekspression uden at skulle sende signalet videre til andre receptorer eller budbringere.

Figur 6.4 Hydrofobe signalmolekyler diffunderer typisk hen over plasmamembranen og interagerer med intracellulære receptorer i cytoplasmaet. Mange intracellulære receptorer er transkriptionsfaktorer, der interagerer med DNA i kernen og regulerer genekspression.

Celleoverfladereceptorer

Celleoverfladereceptorer, også kendt som transmembranreceptorer, er celleoverfladeforankrede (integrale) proteiner, der binder til eksterne ligandmolekyler. Denne type receptor spænder over plasmamembranen og udfører signaltransduktion, hvor et ekstracellulært signal omdannes til et intercellulært signal. Ligander, der interagerer med celleoverfladereceptorer, behøver ikke at komme ind i den celle, som de påvirker. Celleoverfladereceptorer kaldes også cellespecifikke proteiner eller markører, fordi de er specifikke for individuelle celletyper.

Fordi celleoverfladereceptorproteiner er fundamentale for normal cellefunktion, bør det ikke komme som nogen overraskelse, at en funktionsfejl i et af disse proteiner kan have alvorlige konsekvenser. Fejl i proteinstrukturerne i visse receptormolekyler har vist sig at spille en rolle ved hypertension (højt blodtryk), astma, hjertesygdomme og kræft.

Hver celleoverfladereceptor har tre hovedkomponenter: et eksternt ligandbindende domæne, et hydrofobt membranspændende område og et intracellulært domæne inde i cellen. Det ligandbindende domæne kaldes også det ekstracellulære domæne. Størrelsen og omfanget af hvert af disse domæner varierer meget, afhængigt af typen af ​​receptor.

  1. A. B. Sigalov, Naturskolen. IV. At lære af vira, Self/Nonself 1, no. 4 (2010): 282-298. Y. Cao, X. Koh, L. Dong, X. Du, A. Wu, X. Ding, H. Deng, Y. Shu, J. Chen, T. Jiang, Hurtig estimering af bindende aktivitet af influenzavirus hæmagglutinin til Human- og fuglereceptorer, PLoS One 6, no. 4 (2011): e18664.

Celleoverfladereceptorer er involveret i det meste af signaleringen i flercellede organismer. Der er tre generelle kategorier af celleoverfladereceptorer: ionkanalbundne receptorer, G-proteinbundne receptorer og enzymbundne receptorer.

Ionkanalbundne receptorer binder en ligand og åbner en kanal gennem membranen, der tillader specifikke ioner at passere igennem. For at danne en kanal har denne type celleoverfladereceptor en omfattende membranspændende region. For at kunne interagere med phospholipidfedtsyrehalerne, der danner midten af ​​plasmamembranen, er mange af aminosyrerne i den membranspændende region hydrofobe i naturen. Omvendt er aminosyrerne, der beklæder indersiden af ​​kanalen, hydrofile for at tillade passage af vand eller ioner. Når en ligand binder til den ekstracellulære region af kanalen, sker der en konformationsændring i proteinets struktur, der tillader ioner som natrium, calcium, magnesium og hydrogen at passere igennem (figur 9.5).

Figur 6.5 Gated ionkanaler danner en pore gennem plasmamembranen, der åbner sig, når signalmolekylet binder. Den åbne pore tillader så ioner at strømme ind i eller ud af cellen.

G-protein-bundne receptorer binder en ligand og aktiverer et membranprotein kaldet et G-protein. Det aktiverede G-protein interagerer derefter med enten en ionkanal eller et enzym i membranen (figur 9.6). Alle G-protein-koblede receptorer har syv transmembrane domæner, men hver receptor har sit eget specifikke ekstracellulære domæne og G-protein-bindingssted.

Cellesignalering ved hjælp af G-protein-koblede receptorer forekommer som en cyklisk række af begivenheder. Før liganden binder, kan det inaktive G-protein binde til et nyligt afsløret sted på receptoren, der er specifikt for dets binding. Når først G-proteinet binder til receptoren, aktiverer den resulterende formændring G-proteinet, som frigiver GDP og optager GTP. Underenhederne af G-proteinet opdeles derefter i α-underenheden og βγ-underenheden. Et eller begge af disse G-proteinfragmenter kan være i stand til at aktivere andre proteiner som et resultat. Efter et stykke tid hydrolyseres GTP'en på den aktive α-underenhed af G-proteinet til GDP, og βγ-underenheden deaktiveres. Underenhederne reassocieres for at danne det inaktive G-protein, og cyklussen begynder på ny.

Figur 6.6 Heterotrimere G-proteiner har tre underenheder: α, β og γ. Når et signalmolekyle binder til en G-protein-koblet receptor i plasmamembranen, udskiftes et GDP-molekyle forbundet med α-underenheden med GTP. β- og γ-underenhederne dissocierer fra α-underenheden, og et cellulært respons udløses enten af ​​α-underenheden eller det dissocierede βγ-par. Hydrolyse af GTP til GDP afslutter signalet.

G-protein-koblede receptorer er blevet grundigt undersøgt, og meget er blevet lært om deres roller i at opretholde sundhed. Bakterier, der er patogene for mennesker, kan frigive giftstoffer, der afbryder specifik G-protein-bundet receptorfunktion, hvilket fører til sygdomme som kighoste, botulisme og kolera. Ved kolera (Figur 9.7) producerer den vandbårne bakterie Vibrio cholerae for eksempel et toksin, koleragen, der binder sig til celler, der beklæder tyndtarmen. Toksinet kommer derefter ind i disse tarmceller, hvor det modificerer et G-protein, der kontrollerer åbningen af ​​en kloridkanal og får det til at forblive kontinuerligt aktivt, hvilket resulterer i store tab af væske fra kroppen og potentielt dødelig dehydrering som følge heraf.

Figur 6.7 Kolera, der primært overføres gennem forurenet drikkevand, er en væsentlig dødsårsag i udviklingslandene og i områder, hvor naturkatastrofer afbryder tilgængeligheden af ​​rent vand. Kolerabakterien, Vibrio cholerae, skaber et toksin, der modificerer G-protein-medierede cellesignalveje i tarmene. Moderne sanitet eliminerer truslen om koleraudbrud, som det, der fejede gennem New York City i 1866. Denne plakat fra den æra viser, hvordan man på det tidspunkt ikke forstod den måde, sygdommen blev overført på. (kredit: New York City Sanitary Commission)

Enzymbundne receptorer er celleoverfladereceptorer med intracellulære domæner, der er forbundet med et enzym. I nogle tilfælde er det intracellulære domæne af selve receptoren et enzym. Andre enzymbundne receptorer har et lille intracellulært domæne, der interagerer direkte med et enzym. De enzymbundne receptorer har normalt store ekstracellulære og intracellulære domæner, men den membranspændende region består af en enkelt alfa-spiralformet region af peptidstrengen. Når en ligand binder til det ekstracellulære domæne, overføres et signal gennem membranen, hvilket aktiverer enzymet. Aktivering af enzymet sætter gang i en kæde af begivenheder i cellen, der til sidst fører til et respons.Et eksempel på denne type enzymbundet receptor er tyrosinkinasereceptoren (figur 9.8). En kinase er et enzym, der overfører fosfatgrupper fra ATP til et andet protein. Tyrosinkinasereceptoren overfører fosfatgrupper til tyrosinmolekyler (tyrosinrester). For det første binder signalmolekyler sig til det ekstracellulære domæne af to nærliggende tyrosinkinasereceptorer. De to naboreceptorer bindes derefter sammen eller dimeriseres. Fosfater tilsættes derefter til tyrosinrester på receptorernes intracellulære domæne (phosphorylering). De phosphorylerede rester kan derefter overføre signalet til den næste budbringer i cytoplasmaet.

Figur 6.8 En receptortyrosinkinase er en enzymbundet receptor med en enkelt transmembranregion og ekstracellulære og intracellulære domæner. Binding af et signalmolekyle til det ekstracellulære domæne får receptoren til at dimerisere. Tyrosinrester på det intracellulære domæne autophosphoryleres derefter, hvilket udløser et nedstrøms cellulært respons. Signalet afsluttes af en fosfatase, der fjerner fosfaterne fra fosfotyrosinresterne.

HER2 er en receptortyrosinkinase. I 30 procent af humane brystkræfttilfælde er HER2 permanent aktiveret, hvilket resulterer i ureguleret celledeling. Lapatinib, et lægemiddel, der bruges til at behandle brystkræft, hæmmer HER2-receptortyrosinkinase-autophosphorylering (den proces, hvorved receptoren tilføjer fosfater til sig selv), og reducerer dermed tumorvækst med 50 procent. Udover autophosphorylering, hvilket af de følgende trin ville blive hæmmet af Lapatinib?

  • Signalerende molekylebinding, dimerisering og det nedstrøms cellulære respons
  • Dimerisering og den nedstrøms cellulære respons
  • Den nedstrøms cellulære respons
  • Fosfataseaktivitet, dimerisering og den nedstrøms cellulære respons

Signalmolekyler

Fremstillet af signalceller og den efterfølgende binding til receptorer i målceller fungerer ligander som kemiske signaler, der rejser til målcellerne for at koordinere responser. De typer af molekyler, der fungerer som ligander, er utroligt varierede og spænder fra små proteiner til små ioner som calcium (Ca2+).

Små hydrofobe ligander

Små hydrofobe ligander kan direkte diffundere gennem plasmamembranen og interagere med interne receptorer. Vigtige medlemmer af denne klasse af ligander er steroidhormonerne. Steroider er lipider, der har et kulbrinteskelet med fire fusionerede ringe. Forskellige steroider har forskellige funktionelle grupper knyttet til kulstofskelettet. Steroidhormoner omfatter det kvindelige kønshormon, østradiol, som er en type østrogen det mandlige kønshormon, testosteron og kolesterol, som er en vigtig strukturel bestanddel af biologiske membraner og en forløber for steroidhormoner (Figur 9.9). Andre hydrofobe hormoner omfatter skjoldbruskkirtelhormoner og D-vitamin. For at være opløselige i blod skal hydrofobe ligander binde sig til bærerproteiner, mens de transporteres gennem blodbanen.

Figur 6.9 Steroidhormoner har lignende kemiske strukturer som deres forløber, kolesterol. Fordi disse molekyler er små og hydrofobe, kan de diffundere direkte over plasmamembranen ind i cellen, hvor de interagerer med interne receptorer.

Vandopløselige ligander

Vandopløselige ligander er polære og kan derfor ikke passere gennem plasmamembranen uden hjælp nogle gange, de er for store til overhovedet at passere gennem membranen. I stedet binder de fleste vandopløselige ligander til det ekstracellulære domæne af celleoverfladereceptorer. Denne gruppe af ligander er ret forskelligartet og inkluderer små molekyler, peptider og proteiner.

Andre ligander

Nitrogenoxid (NO) er en gas, der også fungerer som en ligand. Det er i stand til at diffundere direkte hen over plasmamembranen, og en af ​​dets roller er at interagere med receptorer i glat muskulatur og inducere afslapning af vævet. NO har en meget kort halveringstid og fungerer derfor kun over korte afstande. Nitroglycerin, en behandling for hjertesygdomme, virker ved at udløse frigivelsen af ​​NO, som får blodkar til at udvide sig (udvide sig) og dermed genoprette blodgennemstrømningen til hjertet. NO er ​​blevet bedre kendt for nylig, fordi den vej, det påvirker, er målrettet af receptpligtig medicin mod erektil dysfunktion, såsom Viagra (erektion involverer udvidede blodkar).


Helminths er ormelignende organismer, der naturligt lever i og lever af omkring 1,5 milliarder menneskelige værter rundt om i verden i dag.1 I det meste af medicinsk historie er helminth blevet klassificeret som parasitter, men nogle af disse organismer, såsom Enterobius vermicularis (den almindelige nåleorm), kan være commensal - drage fordel af den menneskelige vært uden at forårsage skade - og nogle andre kan faktisk være gensidige - drage fordel af den menneskelige vært, samtidig med at de giver fordele til værten.2 Det er disse betinget mutualistiske organismer, som giver gavn til nogle mennesker værter, men ikke på andre, baseret på herkomst, miljø og epigenetik, som jeg vil fokusere på i denne artikel.

Helminths og immunsystemet

Det adaptive immunsystem udviklede sig i en æra med meget udbredte infektionssygdomme. Efterhånden som infektionssygdomme er blevet mindre udbredt, er immunforstyrrelser såsom autoimmune, allergiske, atopiske og inflammatoriske tilstande blevet mere udbredte.3 En væsentlig del af ætiologien bag denne stigning i immundysregulerende sygdom kan være netop det faktum, at smitsomme organismer som helminths er mindre hyppigt til stede for at stimulere robuste regulatoriske reaktioner. En overlevelsestaktik for helminths ser ud til at være at reducere inflammation4 gennem selektiv nedregulering af visse aspekter af værtens immunfunktion.5 Der er flere hypoteser om mekanismen for helminths evne til at dæmpe hyperimmune reaktioner,6 men en fremherskende teori (den "gamle" venners hypotese) drejer sig om helminths evne til at inducere en robust regulatorisk T-hjælper 3 (Th3), også kaldet regulatorisk T-celle (eller T-reg) respons.7

Det er blevet antaget, at reduceret eksponering for mikrober i det tidlige liv - et resultat af vægten på hygiejne i industrialiserede samfund - kan være ansvarlig for et skift i immunbalancen mod en T-hjælper 2 (Th2) overvægt, forbundet med allergisk inflammation. 8 T-hjælper 1 (Th1)-lymfocytter udviklede sig til at detektere og adressere intracellulære mikroorganismer, og T-hjælper 2 (Th2)-celler udviklede sig til at detektere og adressere multicellulære eukaryoter såsom helminthes. Forskellige autoimmune sygdomme er blevet korreleret med enten Th1- eller Th2-hyperaktivitet, og en T-hjælper 17 (Th17)-respons anses nu også for at være en nøglespiller i både autoimmune sygdomme og allergi.9,10 T-regs er nu kendt for at være nøglen kontrollerer både Th1 og Th2 inflammatoriske responser.11 Helminths er ikke kun i stand til at stimulere T-regs, men reducerer også Th1 og Th17 immunresponser og har derved potentialet til positivt at påvirke både allergi og autoimmunitet.11

Geografiske områder med højere koncentrationer af helminthic infektion har tendens til at have menneskelige populationer med flere gener forbundet med autoimmun sygdom12, hvilket giver støtte til ideen om, at hyperinflammatoriske reaktioner forbundet med autoimmun sygdom historisk kan have været effektiv adaptiv fysiologi i nærvær af helminths, som manifesterer sig nu som patologi i fravær af helminths.

Beviser er begyndt at dukke op, at vært for et intestinalt helminthic samfund kan være forebyggende og i nogle tilfælde terapeutisk for immunsygdomme,13 inklusive atopiske og immunmedierede sygdomme,14 multipel sklerose,15 åreforkalkning,16 autoimmun leversygdom,17 allergisk rhinitis,18 og måske endda autisme.19 Jeg vil sortere historie, risici, fordele og tilgængelighed efter organisme.

Necator americanus

Omkring 750 millioner mennesker verden over er vært for hageorm – enten Necator americanus (NA) eller Ancylostoma duodenale (AD).20 Moderat til svær hageorminfektion er forbundet med betydelig jernmangelanæmi,14 men NA forårsager ikke anæmi i samme grad at AD gør.21 Milde til moderate NA-infektioner (20-50 ormebyrde) ser ud til at nedbryde ferritin (lagrejern), men ikke hæmoglobin eller hæmatokrit.22

NA men ikke AD betragtes som betinget mutualistisk. NA kan beskytte mod astma.23

I dosisvarierende undersøgelser har doser på 10-100 larver alle en tendens til at inducere et makulopapulært udslæt ved indgangsstedet for larven, som var omfattende og vedvarende i flere uger ved dosis på 100 larver. Derudover oplevede de fleste forsøgspersoner noget abdominalt ubehag, og 2 forsøgspersoner ved højere doser (100 og 50 larver) trak sig tilbage efter diarré og opkastning flere uger efter podning.24

Lave doser af NA-larver (f.eks. 10 larver) ser ud til at være generelt sikre og veltolererede og kan give en vis fordel for sæsonbetinget rhinoconjunctivitis.18 Der er evidens for ikke-signifikant forbedring ved 10-larverdoseringsniveauet for allergisk astma, og på disse niveauer forårsager larverne, på trods af at de migrerer gennem alveolerne, ikke klinisk signifikant forværring af luftvejsrespons.25

NA ændrer immunrespons på gluten hos personer med cøliaki26 og kan mindske sløvhed hos hageorm-naive cøliakipatienter udsat for gluten.27

Podning med 25 NA-larver (og reinokulering efter 27 uger med yderligere 25 larver) resulterede i en mild kløe på podningsstedet, der varede et par dage hos patienter med Crohns sygdom, som havde en tendens til faldende symptomer på inflammatorisk tarmsygdom (IBD), samt fald i immunsuppressiv medicin begyndende i uge 17 efter podning. Podning med 25 NA larver resulterede i en lokal kløe og forbigående smertefuld enteropati hos ellers asymptomatiske reservoirpersoner.28

NA-larver høstes fra humane reservoirdonorer og sælges i afmålte partier som terapeutiske midler på et klinisk center i Tijuana, Mexico og et ikke-klinisk center i Det Forenede Kongerige, til en pris på omkring $3000 pr. podning.29,30 FDA har udstedte en importadvarsel om, at NA-larver ikke må importeres til USA uden en ny lægemiddelansøgning,31, hvorfor amerikanere, der søger inokulering, skal rejse til et af disse steder for at få behandling. NA lever omkring 5 år i en menneskelig vært, så individer, der oplever fordele, ville være nødt til at reinokulere inden for denne tidsperiode for at fortsætte med at opleve fordele. Individer, der ønsker at udrydde deres NA-population, kan gøre det med en enkelt dosis mebendazol eller albendazol.

Trichuris trichiura

Omkring 800 millioner mennesker verden over er værter for den menneskelige piskeorm, Trichuris trichiura (TT).20 Den formodes også at være betinget gensidig og sælges af de samme udbydere, der er anført ovenfor for NA, til samme pris. Det er også forbudt at importere til USA uden en ny lægemiddelansøgning.31

Den eneste omtale af TT som en terapeutisk intervention offentliggjort i et peer-reviewed tidsskrift er af mikrobiolog P'ng Loke, som karakteriserede tyktarmsvævets cytokinprofil for et individ med colitis ulcerosa, som bevidst var vært for TT.32

Ligesom NA lever TT omkring 5 år i en menneskelig vært, så individer, der oplever fordele, ville være nødt til at reinokulere inden for denne tidsperiode for fortsat gavn. Personer, der ønsker at udrydde deres TT-population, kan gøre det med en enkelt dosis mebendazol eller albendazol.

Trichuris suis

I modsætning til NA og TT ovenfor, bor svinepiskeorm eller Trichuris suis (TS), ofte omtalt som Trichuris suis ova (TSO), ikke naturligt i den menneskelige mave-tarmkanal (GI). I stedet for at leve i den menneskelige GI-kanal i årevis som NA og TT, har TS en levetid på omkring 2 uger i den menneskelige vært. Det doseres med 500-7500 æg pr. dosis33 og gendoseres med 2-3 ugers mellemrum.

Selvom nogle forfattere har rejst det kliniske spøgelse for TS, der migrerer ekstra-intestinalt,34 har der ikke været rapporter om ekstraintestinale migrationer hos mennesker på trods af hundredvis (nu sikkert i tusindvis) af terapeutiske podninger.35

TSO ser ud til at give klinisk fordel for ulcerøs colitis36 og synes at være sikker og tolerabel ved alle testede doseringsniveauer for patienter med Crohns sygdom (CD).34 Indledende forskning så ud til at vise signifikant klinisk fordel ved at bruge 2500 TSO pr. 3 uger for patienter med CD,37, men nyere, større forsøg viste ikke signifikant fordel ved brug af 7500 TSO pr. 2 uger for patienter med mild CD, og ​​viste kun ikke-signifikant forbedring i forhold til placebo for patienter med mere alvorlig sygdom.38

TSO syntes at være veltolereret og at inducere gunstige tendenser på MR hos 5 patienter med multipel sklerose.39

TSO i en dosis på 2500 æg pr. 3 uger i 24 uger inducerede ikke klinisk fordel for patienter med sæsonbetinget rhinitis, men inducerede en forbigående diarré, der toppede på dag 41 hos en tredjedel af deltagerne.40

Når dette skrives, bliver alle FDA-godkendte forsøg, der undersøger TSO som en terapeutisk intervention i USA, styret via Coronado Biosciences tilstande, der undersøges, omfatter inflammatorisk tarmsygdom, multipel sklerose, autisme, psoriasis, psoriasisgigt, leddegigt og type I diabetes .41

Selvom TSO er styret af samme importalarm som NA og TT, ser det ud til, at TSO importeres til USA fra et selskab i Thailand42 relativt hyppigt, når dette skrives til en pris på ca. $400 pr. 15 ml hætteglas indeholdende 2500 æg (almindeligvis voksne brug en dosis af denne størrelse hver anden uge).

Enterobius vermicularis

En regressionsanalyse baseret på mængder af ordination af mebendazol i en stor pædiatrisk kohorte for at estimere forekomster af enterobiasis tyder på, at infektion med Enterobius vermicularis, den menneskelige nåleorm, ikke beskytter mod autoimmun eller allergisk sygdom.43 Men da stort set alle børn i den udviklede verdenskontrakt enterobiasis på et tidspunkt,44 er denne metrik muligvis ikke relevant. Rook7 og andre har foreslået, at enterobiasis kan have potentialet til at gavne, men dette er ikke blevet godt undersøgt.

Enterobius er ikke blevet, og vil sandsynligvis ikke blive, kommercialiseret.

Hymenolepis diminuta

Hymenolepis Diminuta (HD) er en rottebåndorm, hvis larver (cysticercoider) har vist gavn for colitis i nogle dyremodeller45, mens de ser ud til at forværre induceret colitis i andre dyremodeller.46 Når dette skrives, er det tilgængeligt gennem et firma i USA til en endnu ikke oplyst pris.47

Naturopatisk Filosofi og Helminths

Hvis den primære årsag til denne moderne epidemi af immunsygdomme er et udtømt mikrobiom48, så er årsagen til at gøre GI-mikrobiomet fyldt med de helminths, som vores immunsystem udviklede sig sammen med.

Naturopatiske læger udnytter klassisk, hvad Henry Lindlahr kaldte loven om dobbelt effekt.49 Et eksempel er anvendelsen af ​​en kold kompres, som i sig selv er vasokonstriktiv, til at fremkalde den ønskede medfødte vasodilatatoriske reaktion fra organismen. Jeg antager, at mange mikrobielle lægemidler, herunder helminths, udnytter loven om dobbelt virkning. Det er mindre den direkte virkning af helminth på vævene end genoplivningen af ​​et gammelt forhold, der har kapaciteten til at fremkalde en passende immunrespons. Ved at genoplive dette længe tabte, men hårdt tiltrængte budskab fra en fjern kulturel fortid til et immunsystem, der ikke har indhentet det, kan vi stimulere naturens helbredende kraft i kroppens egne celler. Jeg forestiller mig helminths som en venlig sparringspartner, der udfordrer et immunsystem, der evolutionært er vant til modgang og opmuntrer til balance.

Der er meget arbejde, der skal gøres for at afgøre, hvilke situationer, der gør hvilke helminths gensidige for hvilke værter (f.eks. genetiske indikatorer12), og i hvilken alder. Generelt kan denne veltolererede intervention dog ses som ingen skade i et felt fyldt med farmakologiske immunmodulerende indgreb med høje forekomster af bivirkninger.

Mark Davis, ND er en Portland, Oregon-baseret naturopatisk læge, der har specialiseret sig i naturlig gastroenterologi. Han var med til at stifte og fungerer som medicinsk direktør for Good Life Medicine Center, et helbredende center, der integrerer mad, drikke, bevægelse og hydroterapi med praktiserende læger fra mange helbredende traditioner. Dr. Davis sidder i bestyrelsen for Fecal Transplant Foundation og ansøger FDA om at bruge fækale transplantationer som et nyt forsøgslægemiddel til patienter med colitis ulcerosa. Han er medvært for den populære podcast, The Naturocast, og er en alumne fra NCNM.

[1] Brooker S, Clements AC, Bundy DA. Global epidemiologi, økologi og kontrol af jordoverførte helminthinfektioner. Adv Parasitol. 200662:221-261.

[2] Zaccone P, Burton OT, Cooke A. Samspil mellem parasitdrevne immunresponser og autoimmunitet. Trends Parasitol. 200824(1):35-42.

[3] Bach JF. Effekten af ​​infektioner på modtagelighed for autoimmune og allergiske sygdomme. N Engl J Med. 2002347(12):911-920.

[4] Maizels RM, Balic A, Gomez-Escobar M, et al. Helminth parasitter–mestere i regulering. Immunol Rev. 2004201:89-116.

[5] Geiger SM, Caldas IR, McGone BE, et al., Stadiespecifikke immunresponser i human Necator americanus-infektion. Parasit Immunol. 2007 29(7):347-358.

[6] Tilp C, Kapur V, Loging W, Erb KJ. Forudsætninger for, at den farmaceutiske industri kan udvikle og kommercialisere helminths og helminth-afledt produktterapi. Int J Parasitol. 201343(3-4):319-325.

[7] Hadley C. Skulle et bekendtskab blive glemt… EMBO Rep. 20045(12):1122-1124.

[8] Ngoc PL, Gold DR, Tzianabos AO, et al. Cytokiner, allergi og astma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 20055(2):161-166.

[9] Tesmer LA, Lundy SK, Sarkar S, Fox DA. Th17-celler i menneskelig sygdom. Immunol Rev. 2008223:87-113.

[10] Louten J, Boniface K, de Waal Malefyt R. Udvikling og funktion af TH17-celler i sundhed og sygdom. J Allergy Clin Immunol. 2009123(5):1004-1011.

[11] Khan AR, Fallon PG. Helminth-terapier: oversættelse af de ukendte ukendte til kendte kendte. Int J Parasitol. 201343(3-4):293-239.

[12] Fumagalli M, Pozzoli U, Cagliani R, et al. Parasitter repræsenterer en væsentlig selektiv kraft for interleukingener og former den genetiske disposition for autoimmune tilstande. J Exp Med. 2009206(6):1395-1408.

[13] Elliott DE, Weinstock JV. Hvor er vi på orme? Curr Opin Gastroenterol. 201228(6):551-556.

[14] Reddy A, Fried B. En opdatering om brugen af ​​helminths til behandling af Crohns og andre autoimmune sygdomme. Parasitol Res. 2009104(2):217-221.

[15] Correale J, Farez M. Sammenhæng mellem parasitinfektion og immunresponser ved multipel sklerose. Ann Neurol. 200761(2):97-108.

[16] Magen E, Borkow G, Bentwich Z, et al. Kan orme forsvare vores hjerter? Kroniske helminthic infektioner kan svække udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme. Med Hypoteser. 200564(5):904-909.

[17] Aoyama H, Hirata T, Sakugawa H, et al. Et omvendt forhold mellem autoimmune leversygdomme og Strongyloides stercoralis-infektion. Am J Trop Med Hyg.200776(5):972-976.

[18] Croft AM, Bager P, Kumar S. Helminth terapi (orme) for allergisk rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 20124:CD009238.

[19] Bilbo SD, Jones JP, Parker W. Er autisme et medlem af en familie af sygdomme som følge af genetiske/kulturelle uoverensstemmelser? Implikationer for behandling og forebyggelse. Autisme Res Behandling. 20122012:910946.

[20] Brooker S, Clements AC, Bundy DA. Global epidemiologi, økologi og kontrol af jordoverførte helminthinfektioner. Adv Parasitol. 200662:221-261.

[21] Albonico M, Stoltzfus RJ, Savioli L, et al. Epidemiologisk evidens for en differentiel effekt af hageormsarter, Ancylostoma duodenale eller Necator americanus, på børns jernstatus. Int J Epidemiol. 199827(3):530-537.

[22] Pritchard DI, hageorm (Necator americanus) infektion og oplagring af jern. Trans R Soc Trop Med Hyg. 199185(2):235-238.

[23] Leonardi-Bee J, Pritchard D, Britton J. Astma og nuværende intestinal parasitinfektion: systematisk gennemgang og meta-analyse. Am J Respir Crit Care Med. 2006174(5):514-523.

[24] Mortimer K, Brown A, Feary J, et al. Dosisvarierende undersøgelse for forsøg med terapeutisk infektion med Necator americanus hos mennesker. Am J Trop Med Hyg. 200675(5):914-920.

[25] Feary JR, Venn AJ, Mortimer K, et al. Eksperimentel hageorminfektion: et randomiseret placebokontrolleret forsøg i astma. Clin Exp Allergi. 201040(2):299-306.

[26] Croese J, Gaze ST, Loukas A. Ændret glutenimmunitet ved cøliaki af Necator americanus giver ny indsigt i autoimmunitet. Int J Parasitol. 201343(3-4):275-282.

[27] Daveson AJ, Jones DM, Gaze S, et al. Effekt af hageorm infektion på hvede udfordring i cøliaki –a randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg. PLoS One. 20116(3):e17366.

[28] Croese J, O'neil J, Masson J, et al. Et proof of concept-studie, der etablerer Necator americanus hos Crohns patienter og reservoirdonorer. Tarm. 200655(1):136-137.

[29] Ormeterapi: Helminth-induceret immunmodulation. http://wormtherapy.com/. Tilgået 15. oktober 2013.

[30] Immunterapi ved hjælp af probiotisk helminthic terapi. Websted for autoimmune terapier. http://autoimmunetherapies.com/. Tilgået 15. oktober 2013.

[31] U.S. Food and Drug Administration. Importalarm 57-21. FDA's hjemmeside. http://www.accessdata.fda.gov/cms_ia/importalert_159.html. Tilgået 1. oktober 2013.

[32] Broadhurst MJ, Leung JM, Kashyap V, et al, IL-22+ CD4+ T-celler er forbundet med terapeutisk trichuris trichiura-infektion hos en colitis ulcerosapatient. Sci Transl Med. 20102(60):60ra88.

[33] Sandborn WJ, Elliott DE, Weinstock J, et al. Randomiseret klinisk forsøg: sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Trichuris suis ova hos patienter med Crohns sygdom. Aliment Pharmacol Ther. 201338(3):255-263.

[34] Van Kruiningen HJ, West AB. Potentiel fare ved medicinsk brug af Trichuris suis til behandling af inflammatorisk tarmsygdom. Inflamm Tarm Dis. 200511(5):515.

[35] Summers RW, Elliott DE, Weinstock JV. Hvorfor Trichuris suis skulle vise sig at være sikker til brug ved inflammatoriske tarmsygdomme. Inflamm Tarm Dis. 200511(8):783-784.

[36] Summers RW, Elliot ET, Urban JF Jr, et al. Trichuris suis terapi for aktiv colitis ulcerosa: et randomiseret kontrolleret forsøg. Gastroenterologi. 2005128(4):825-832.

[37] Summers RW, Elliott DE, Urban JF Jr, et al. Trichuris suis terapi ved Crohns sygdom. Tarm. 200554(1):87-90.

[38] Coronado Biosciences. CORONADO BIOSCIENCES ANMELDER TOP-LINE RESULTATER FRA DETS TRUST-I FASE 2 KLINISKE FORSØG AF TSO TIL BEHANDLING AF CROHNS SYGDOM. http://ir.coronadobiosciences.com/Cache/1500053219.PDF?Y=&O=PDF&D=&FID=1500053219&T=&IID=4308955. Tilgået 15. oktober 2013.

[39] Fleming JO, Isaak A, Lee JE, et al. Probiotisk helminth administration i recidiverende-remitterende multipel sklerose: en fase 1 undersøgelse. Mult Scler. 201117(6):743-754.

[40] Bager P, Arnved J, Ronborg S, et al. Trichuris suis ægterapi til allergisk rhinitis: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg. J Allergy Clin Immunol. 2010125(1):123-30.e1-e3.

[41] Coronado Biosciences. Forskning og udvikling, Pipeline. Coronado Biosciences hjemmeside. http://www.coronadobiosciences.com/research-development/pipeline.cfm. Tilgået 15. oktober 2013.

[42] Tanawisa Company. Bedre medicin gennem biologi. Tanawisa hjemmeside. http://www.tanawisa.com/. Tilgået 15. oktober 2013.

[43] Bager P, Vinkel Hansen A, Wohlfahrt J, Melbye M. Helminth-infektion reducerer ikke risikoen for kronisk inflammatorisk sygdom i et populationsbaseret kohortestudie. Gastroenterologi. 2012142(1):55-62.

[44] Mikrobeverden. Denne uge i parasitisme. Racaniello V, Despommier V, værter. TWiP 19: Enterobius vermicularis, nåleormen. Denne uge i parasitisme

. http://www.microbeworld.org/podcasts/this-week-in-parasitism/archives/813-twip-19-enterobius-vermicularis-the-pinworm. Tilgået 15. oktober 2013.

[45] Melon A, Wang A, Phan V, McKay DM. Infektion med Hymenolepis diminuta er mere effektiv end daglige kortikosteroider til at blokere kemisk induceret colitis hos mus. J Biomed Biotechnol. 20102010:384523.

[46] Wang A, Fernando M, Leung G, et al. Forværring af oxazolon colitis ved infektion med helminth Hymenolepis diminuta: involvering af IL-5 og eosinofiler. Am J Pathol. 2010177(6):2850-2859.

[47] Biom restaurering. http://www.biomerestoration.com/. Tilgået 15. oktober 2013.

[48] ​​Parker W, Ollerton J. Evolutionær biologi og antropologi foreslår biom-rekonstitution som en nødvendig tilgang til at håndtere immunforstyrrelser. EMPH. 20132013(1):89-103.

[49] Lindlahr H. Naturkur: Filosofi og praksis baseret på enhed af sygdom og helbredelse. Chicago, IL: The Nature Cure Publishing Company 1922.